研究人员通过开发一类新的DNA碱基编辑器来扩展基因编辑的力量

哈佛大学和麻省理工学院和哈佛大学的科学家们开发了一种新的基因组编辑工具。这个新的“基础编辑器”可以直接修复人类基因组中单字母变化的类型，这些变化占人类疾病相关点突变的大约一半。这些突变与遗传性失明，镰状细胞性贫血，代谢性疾病，囊性纤维化等疾病有关。

由哈佛大学化学与化学生物学教授David Liu，Broad研究所核心研究所成员以及霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员领导的研究小组开发了一种可转化DNA碱基对的分子机器A * T至G * C，无需切割双螺旋，效率高，几乎没有不需要的产品。该开发是不断增长的基因组编辑工具套件的重要补充。

今天在“ 自然”杂志上发表的一篇论文中描述了新系统。除刘先生外，该研究由刘实验室的博士后研究员Nicole Gaudelli领导。Alexis Komor，刘氏实验室前博士后研究员，现任加州大学圣地亚哥分校助理教授; 研究生Holly Rees; 前研究生迈克尔帕克和艾哈迈德巴德兰，以及前博士后大卫布赖森。

新系统，称为Adenine Base Editor，或ABE，可以编程为使用指导RNA和CRISPR-Cas9的修饰形式靶向基因组中的特定碱基对。它通过重新排列目标腺嘌呤(A)中的原子 - 构成DNA的四个碱基中的一个 - 而不是鸟嘌呤(G)，然后诱导细胞固定另一个DNA链以完成碱基对转换，变化永久。结果，过去的A * T碱基对成为G * C碱基对。

与用于校正点突变的其他基因组编辑技术相比，该系统不仅非常有效，而且实际上没有可检测的副产物，例如随机插入，缺失，易位或其他碱基对碱基转化。

做出这一具体改变非常重要，因为研究人员已经确定的32,000种疾病相关点突变中大约有一半是从G * C到A * T的变化。“我们开发了一种新的基础编辑器 - 一种分子机器 - 以可编程，不可逆转，高效和清洁的方式可以纠正活细胞基因组中的这些突变，”刘说，他也是理查德梅尔金教授和主任。梅尔金医疗保健转型技术研究所。“当针对人类基因组DNA中的某些位点时，这种转化会逆转与特定疾病相关的突变。”

ABE加入了刘实验室开创的其他基础编辑系统，例如BE3及其改进型BE4。使用这些基础编辑器，研究人员现在可以纠正所有所谓的“过渡”突变 - 从C到T，从T到C，在A到G或从G到A，它们共同占所有致病点的近三分之二突变，包括许多引起严重疾病的突变，目前尚无治疗方法。刘指出，需要进一步的研究，以使ABE能够尽可能多地靶向基因组，正如刘和他的学生之前通过BE3的工程变体实现的那样。

新的基础编辑器的开发始于团队开始为期一年的努力，开发出一种新的酶，可以将腺嘌呤转化为肌苷(I)，这种核苷酸在DNA或RNA合成过程中表现与G相似。由Gaudelli领导的该项目最终产生了高性能的第七代ABE。“在开发ABE时，我面临的主要挑战是克服ABE是否可以从概念走向现实的心理障碍，因为编辑的关键组成部分并不是自然存在的，而是必须在我们的实验室中进化，”Gaudelli说。“重要的是保持我们不仅可以梦想这样一个分子机器的信念，而且还要建立它。”

为了证明ABE的潜力，Liu及其同事首先使用ABE直接纠正导致人类细胞遗传性血色素沉着症(HHC)的突变。

他们还使用ABE在人体细胞中安装一种抑制疾病的突变，重建在健康个体中发现的所谓“英国突变”，这些人通常会发展镰状细胞性贫血等血液疾病，但却会导致胎儿血红蛋白基因突变。出生后保持活跃，保护他们免受血液疾病的侵害。

虽然ABE的开发是基础编辑中令人兴奋的一步，但在基础编辑可用于治疗遗传性疾病患者(包括安全性，功效和副作用测试)之前，仍有许多工作要做。“创造一台能够治疗疾病所需的遗传改变的机器是向前迈出的重要一步，但它只是治疗病人所需要的一部分，”刘说。“我们仍然必须提供该机器，我们必须测试其安全性，我们必须评估其对动物和患者的有益影响，并权衡它们对任何副作用 - 我们需要做更多的事情。”“但拥有这台机器是一个良好的开端。”