找到解决microRNA缺陷胚胎干细胞阻断分化的关键

超过200种不同类型的人类细胞具有相同的DNA但表达不同的基因集合。每种细胞类型都来自胚胎干细胞，它们被称为多能干细胞，因为它们可以区分所有不同的细胞命运。一个非常活跃的生物学领域是模仿这些源头胚胎干细胞的细胞，称为诱导多能干细胞或iPSC的细胞。利用遗传和生物化学技巧，研究人员可以将分化细胞(如皮肤成纤维细胞)逆转为多能状态。

此类iPSC具有为再生医学创建组织的潜力，例如修复心脏病发作，创建人类疾病模型或制造能够进行药物筛选的细胞。但是，iPSC的未来发展需要更多地了解多能性和分化的基本生物学。“对于在治疗中使用干细胞的目标，最重要的一步是从iPSCs中分化，”阿拉巴马大学伯明翰分校生物化学和分子遗传学助理教授Rui Zhao博士说。“我们需要能够以高效率和高纯度将iPSCs区分为与疾病相关的细胞类型。”

在干细胞报告发表的一项研究中，赵及其同事部分解决了一个长期未解答的关于干细胞的基本问题 - 为什么多能干细胞具有突变以阻止microRNA的产生无法分化?

Zhao及其同事，包括斯隆凯特林研究所的共同作者Kitai Kim博士，发现了一个关键，允许那些microRNA缺陷的多能干细胞分化成神经细胞，包括具有多巴胺能，谷氨酸能的标志物的亚型和GABAergic神经元。“多年来，我们不知道为什么这些细胞没有分化，”赵说。microRNA缺陷细胞中神经细胞分化的答案结果证明是单个microRNA或单个蛋白质。

在干细胞报告研究中，Zhao及其同事表明，由特殊构建的慢病毒传递的microRNA-302模拟物足以使缺乏Dgcr8 的小鼠胚胎干细胞神经分化，Dgcr8是一种重要的基因，用于处理超过细胞中有2,000个microRNA。

当他们检查分化细胞中的基因表达谱时，他们看到了由p53调节的许多基因组的变化，也称为肿瘤抑制基因p53。这种肿瘤抑制因子因其在预防DNA损伤和癌症方面的多种作用而被称为“基因组的守护者”。

Zhao，Kim及其同事表明，microRNA-302通过与p53 mRNA的3'非翻译区结合，从而减少microRNA缺陷胚胎干细胞中p53的表达。

他们进一步表明，用猿猴病毒大T抗原或短发夹RNA直接抑制p53，甚至删除p53基因本身，使胚胎干细胞或iPSC进入神经分化而不需要microRNA-302。因此，阻止神经元谱系规范来自microRNA缺陷的干细胞的分化障碍是p53的表达。

赵说，从微小RNA缺陷的胚胎干中解锁细胞到其他细胞谱系规范的关键仍然未知。