微生物和宿主之间的生物串扰

Stavroula Hatzios倾听传染性细菌与宿主细胞之间的对话。她在麻省理工学院和伯克利大学接受化学培训，于2017年1月加入西校区，担任微生物科学研究所和分子，细胞和发育生物学系的教员。Hatzios作为一名研究生开始对传染病感兴趣，并决定专注于微生物学作为哈佛博士后。今天，她的实验室使用化学工具研究危险的微生物，包括引起霍乱的微生物如何与宿主相互作用。她所学到的东西可以为抗击感染的新策略指明方向。

主机 - 微生物相互作用是什么意思?

在受感染的动物中微生物和宿主细胞之间可存在许多层通讯。我把它称为对话。微生物可以使用蛋白质和小分子在它们形成大群落时相互通信，同样，宿主细胞可以分泌允许它们相互通信的分子。有时这种串扰还可以促进宿主细胞和微生物细胞之间的通讯。

你在听什么样的对话?

我们研究了霍乱弧菌霍乱弧菌。让我们假设你在2010年地震发生后的海地，当时有供水遭到破坏，你就会摄入含有霍乱细菌的水。细菌可以最终定殖你的小肠，一旦它们存在，它们就会产生许多不同的蛋白质，这些蛋白质可以影响宿主对感染的反应以及细菌如何存活。其中一种蛋白质是霍乱毒素，这是在感染宿主中发展的腹泻的主要介质之一。这导致大量脱水，并且流体的流失可以很快地消失。但是细菌还会产生其他蛋白质，这些蛋白质对于它们与宿主的相互作用或它们的存活很重要。

为了查询宿主和微生物之间的对话，我们应用了一种称为基于活动的蛋白质分析的技术。该方法使用小分子探针，其可以基于其生化活性结合特定蛋白质。我们能够在霍乱动物模型和人类胆汁粪便中鉴定出一系列不同的细菌和宿主分泌蛋白，并具有明确的生化活性。

我们在谈论多少种蛋白质?

在这种情况下，我们确定了200多个。对于他们中的许多人，我们不知道他们做了什么。第一步是鉴定这些在感染中有活性的蛋白质。第二步是搞清楚他们在做什么。第三步是将它们用作工具 - 通过抑制疾病的生化活性来抑制疾病的发展，或者将它们用作疾病的诊断标志物或生物标志物。

在我的博士后期间，我们发现了这四种细菌蛋白酶，这些蛋白酶是可以切碎其他蛋白质的酶。这些是由肠道中的霍乱细菌产生的- 它们在我们对受感染的兔子的每一个分析中都被一致地识别。我们能够将它们与兔肠细胞分泌的宿主蛋白连接起来，并与霍乱病原体的细胞表面结合。我们发现这四种病原体分泌的酶抑制了这种蛋白质与细菌表面的结合。

发现这种相互作用发生在受感染的动物身上 - 并且霍乱病原体可以产生蛋白酶来抑制这种相互作用 - 这真的很有趣。我们相信这种相互作用也可能扩展到其他肠道微生物。其他几个已建立的团体正在研究这种可能性，我很高兴看到他们发现了什么。这种相互作用是否以某种方式调节肠道中微生物群落的组成?它是否调节肠道病原体与宿主的相互作用?它是否有助于清除感染，还是细菌利用它以某种方式粘附宿主细胞?

这就像分析战争一样。

它是!我们在这项霍乱工作中发现的一种蛋白酶似乎只在受感染的动物中有活性。为什么有趣的是，你可以想象利用这种酶的活性为自己的利益。我们希望这样做的一种方法是生成特洛伊木马型探针 - 蛋白质，其工程模拟天然蛋白酶底物，但携带隐藏的货物。这个想法是你可以将这些探针引入感染部位，只有当特定的病原体分泌蛋白酶存在并且活跃时它们才会被激活。这将使空间和时间控制释放，例如，检测剂或杀菌剂。

你的研究下一步在哪里?

我们认为在感染期间产生的活性氧物质或小分子氧化物可以帮助作为宿主细胞和邻近微生物之间的通信手段。历史上，这些氧化剂被认为是细胞毒性的(对细胞有毒)。但是在过去二十年左右的时间里，有很多漂亮的工作表明这些氧化剂的含量很低，是由宿主细胞产生的，这些宿主细胞可以介导更广泛的发育方面，如分化，伤口愈合，运动。我们感兴趣的是它们如何影响微生物细胞或宿主细胞中的信号传导，一旦它们在微生物与宿主接触后产生。

我们所做的这种氧化串扰工作使用幽门螺杆菌，一种导致胃癌的胃病原体。我很高兴希望与我们的新同事刘军合作。他的实验室也对Helicobacter感兴趣，他们使用一种叫做冷冻电子断层扫描的技术，对这种细菌的鞭毛进行了一些有趣的工作。