人源化小鼠中的疫苗特征指向更好地理解传染病

传染病每年导致数百万人死亡，但由于实验室小鼠不易感染某些人类病毒，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)等杀手，因此对治疗的追求受到阻碍。几十年来，研究人员已经转向小鼠，其免疫系统已经“人性化”，以类似于人类的方式作出反应。

现在，普林斯顿大学的一个团队已经开发出一种全面的方法来评估人源化小鼠的免疫反应如何与实际人类相比。研究小组研究了一种已知最强的疫苗之一 - 一种名为YFV-17D的黄热病疫苗的小鼠和人类免疫反应。这些“疫苗特征”的比较表明，在普林斯顿开发的新开发的人源化小鼠与人类共享显着的免疫系统反应。该研究发表在Nature Communications杂志上。

“与传统的小鼠，大鼠或其他动物相比，由于人体免疫系统对刺激的反应方式不同，了解对人类病原体和潜在疫苗的免疫反应仍然具有挑战性，”分子学副教授Alexander Ploss说道。普林斯顿大学的生物学。“迄今为止，在这种模型中测试人体免疫系统功能的严格方法已经缺失。我们的研究强调了解决这一差距的实验范式。”

自20世纪80年代后期以来，人源化小鼠已被用于传染病研究。然而，如果没有严格的比较，研究人员几乎不了解小鼠如何预测人类的反应，例如抗感染细胞和抗体的产生。

为了解决这个问题，研究人员将这些小鼠暴露于YFV-17D疫苗中，该疫苗由衰弱的或减毒的黄热病病毒制成。疫苗通过激发抗体和免疫系统细胞的产生来预防未来的感染。

在以前的工作中，研究人员探索了YFV-17D对常规人源化小鼠的影响。但是研究人员发现老鼠的反应很弱。这导致他们开发出一种具有与人类更相似的反应的小鼠。

为此，研究人员为免疫系统成分引入了额外的人类基因 - 例如检测外来入侵者的分子和称为细胞因子的化学信使 - 以便植入的人体免疫系统的复杂性反映了人类的免疫系统。他们发现新小鼠对YFV-17D有反应，这与人类的反应非常相似。例如，在小鼠中响应于YFV-17D而发生的基因表达模式与人类具有显着的相似性。这种特征基因表达模式反映在生物体所有基因的“转录组”或全部读数中，转化为更好地控制黄热病病毒感染和对黄热病更具特异性的免疫反应。

“许多疫苗都是根据经验产生的，并且没有深刻了解它们如何诱导免疫力，”杜阿姆说。“下一代小鼠模型，例如我们在研究中引入的小鼠模型，为研究定义由减毒活疫苗诱导的保护性免疫的基本机制提供了前所未有的机会。”

携带人类细胞或人体组织的小鼠有可能帮助研究感染人类而非其他动物的许多疾病的治疗，例如 - 除HIV - Epstein Barr病毒，人类T细胞白血病病毒和Karposi肉瘤相关的疱疹病毒。

“我们的研究强调了人类生物学特征对于指导小鼠疾病模型发展的重要性，”普洛斯说。“它还突出了开发更好的人体免疫反应模型的途径。”

该研究涉及Florian Douam，Carly GK Ziegler，Gabriela Hrebikova，Bruno Fant，Robert Leach，Lance Parsons，Wei Wang，Jen​​na M. Gaska，Benjamin Y. Winer，Brigitte Heller，Alex K. Shalek和Alexander Ploss的贡献。

本研究的资金由美国国立卫生研究院，国家普通医学研究所，比尔和梅林达盖茨基金会和新泽西州癌症研究委员会提供。