重新思考转录因子和基因表达

转录 - 将DNA片段读入蛋白质合成的RNA模板 - 是几乎所有细胞过程的基础，包括生长，响应刺激和繁殖。现在，怀特黑德研究所的研究人员已经完全理解了转录是如何被控制的以及转录因子在这个过程中的作用。该模式的转变，在一篇文章中在线12月7日在该杂志描述的细胞，铰链上起着关键作用的小蛋白质的基因组结构，给了我们新的见解在转录和基因表达的变化控制如何导致疾病。

转录有几个重要的参与者，必须在正确的时间在正确的地方：转录机制，转录因子，启动子和增强子。根据现有模型，转录因子是与基因组的增强子区域结合并将转录机制募集到启动子DNA区域的蛋白质，然后启动基因的转录。“我们一直认为转录因子的作用是将转录机制转移到基因上来打开或关闭它们，”麻省理工学院Whitehead Insistute成员兼生物学教授Richard Young说。“但我们从未想象过我们研究了三十年的转录因子实际上对基因组的结构有贡献。因此，它们调节基因。所以我们现在看基因组如蛋白质：它们必须适当折叠以便控制基因。“

科学家已经知道，基因组的结构 - 它如何弯曲和折叠 - 对于有效地将两米DNA压缩到每个人体细胞中是必不可少的，这相当于将十个足球场的长度包装成一个大理石大小的空间。然而直到最近，研究人员还没有必要的工具来理解这种结构在精细控制基因表达中的重要性，或者在准备转录的位点研究基因组的结构。

2014年，Young和他的实验室确定基因组的某些部分位于基于环的结构中，创建了绝缘邻域，使增强子，启动子和基因紧密相连。每个环在顶部由一对分子(称为CTCF)绑定在一起。这种结构对于正确的基因控制至关重要：如果环结构被破坏，基因表达被改变，细胞可能变得患病或死亡。

在目前的研究中，杨和共同第一作者Abraham Weintraub和Charles Li仔细研究了一种众所周知但尚未被充分理解的蛋白质：Yin Yang 1(YY1)。数百篇科学论文将YY1功能障碍与病毒感染，癌症和关节炎等疾病联系起来，但这些研究对YY1的功能产生了看似矛盾的观察。

根据Young及其同事的说法，YY1是一种独特的转录因子，它占据增强子和启动子，对细胞存活至关重要，几乎存在于人类和小鼠的每种细胞中。与CTCF一样，YY1也可以与自身配对并与DNA结合形成增强DNA转录的环。“YY1表达广泛，有必要在多种细胞类型中建立增强子 - 启动子环，”Weintraub说。“这是它的工作，而不是招募转录装置。当YY1产生的结构被移除时，基因组不再正确折叠，基因控制失去，受影响基因的转录显着减少，这可能导致功能障碍。”

这种YY1功能的模型可以解释它与许多不同疾病的关联。今年早些时候，科学家报告了YY1综合征 - 一种遗传综合症，在YY1基因突变的人群中引起认知障碍。

根据Young的说法，YY1可能不是唯一具有这种环形成作用的转录因子，他的实验室将寻找具有相似功能的其他因子。“YY1很可能只是第一个，并且可能有很多合作者都有类似的角色，”Young说。“而不是我们认为这些转录因子与转录装置相互作用的经典功能，并指示基因转录本产生多少或多少 - 它们将调控元件与基因结合在一起。转录因素正在构建结构。我们意识到形成物理结构的东西比我们所欣赏的要重要得多。“