冰岛研究提供了对疾病的见解为大规模基因组研究铺平了道路

对于一些人来说，冰岛让人联想到地热温泉，如蓝色泻湖，月亮般的风景以及与Huldufólk，小精灵生物一起生活的文学传奇。然而，大多数人并没有想到大规模的基因组研究。

但也许他们应该。上个月，KáriStefánsson，MD，DaníelFannarGuðbjartsson博士及其deCODE遗传学研究团队根据2,636名冰岛人的全基因组序列信息以及104,220名其他冰岛人的基因型信息公布了调查结果。Stefánsson博士还是冰岛雷克雅未克生物制药公司deCODE genetics的首席执行官。3月基因组月度进展重点关注上个月自然遗传学中作为一系列论文发表的一些有趣结果。

冰岛非常适合基因组学研究，原因有几个。该岛的相对孤立导致人口约为320,000，几乎完全来自一个家族树。自公元740年以来，关于人口谱系的数据已经被广泛记录，并且位于一个名为Íslendingabók的可访问数据库或冰岛人的书中。在群体基因组学中，这被称为创始效应，其中缺乏多样性限制了基因组变体的数量(人与人之间的差异)，并且通常允许罕见变体在群体中变得足够普遍以更容易被注意和研究。(为了避免尴尬的情况，例如意外约会你的表弟，Íslendingabók最近连接到一个应用程序，可以快速识别任何两个人之间的相关程度。)

此外，电子病历是该国国家医疗保健系统的一部分，可以轻松地将基因型(构成人类DNA的碱基序列)与表型(一个人的可观察特征)联系起来。

研究人员对2,636名冰岛人进行了全面测序，比较了这些人的基因组，并寻找他们彼此不同的区域。他们发现了大约2000万个SNP(单核苷酸多态性，DNA中的个体点，其中一个人的碱基对与同一位置的另一个人的碱基对不同)，以及150万个插入和缺失(其中有一段DNA碱基对被添加到特定人的DNA中或从中移除。)

研究人员随后检查了104,220名冰岛人 - 约占该国人口的三分之一 - 他们的DNA的特定部分采用称为基因型阵列的技术进行测序(寻找不同SNP的存在，而不是对个体的整个基因组进行测序)。根据他们在较大的群体中发现的变异，他们基于长序列的DNA序列预测基因分型参与者的全基因组序列，这些序列与较小的完全测序参与者组相似。

这使他们能够高度准确地确定每个个体中存在哪些等位基因。等位基因是具有不同碱基对序列的相同基因的不同形式; 个体遗传每个基因的两个等位基因，每个基因一个。基因是DNA碱基对的特定序列，其包含每个细胞需要制造蛋白质的代码。蛋白质是大而复杂的分子，它们在细胞中完成大部分工作，是身体组织和器官的结构，功能和调节所必需的。

下一步是通过识别基因组的位置和基因组中所有蛋白质编码区域来注释变体，然后确定这些基因的作用。一旦注释，研究人员就会注意那些在人群中很少发生的变异，因此更容易与疾病相关联。其中包括BRCA2基因突变(冰岛为0.4%，其他人群可忽略不计)，与乳腺癌和其他癌症有关，ALDH16A1基因(冰岛为1.7%，其他人为0.4%)与痛风。

特别关注完全破坏基因功能的变体，称为功能丧失(LOF)变体。研究人员发现基因功能的一种方法是在基因不起作用或“被敲除”的细胞或生物体中进行研究。这可能与培养皿中生长的细胞，甚至是一些实验室物种，通常是果蝇，斑马鱼和小鼠有关，但显然不适合人类尝试或道德。因此，鉴定自然发生的敲除 - 这些具有LOF突变的个体 - 可以揭示这些基因的功能。

发现每个个体平均具有149个LOF基因组变体。其中，平均只有1.4种这些变异在人群中很少见，这使得它们成为最可能引起疾病的候选者。

他们还在冰岛人口中发现了大量的纯合子，特别是来自同一地区的父母的后代。纯合子是具有两个相同等位基因的人，杂合子是具有特定性状的基因的两个不同等位基因的人。

该系列中的另一篇论文突出了一组具有“敲除”基因的冰岛人。医学博士帕特里克·苏莱姆(Patrick Sulem)和他的研究小组发现，有6,885个个体是基因中LOF变体的纯合子，导致功能性蛋白质产物或敲除完全丧失。

另外，1,249个个体是两个等位基因的复合杂合子，它们共同导致基因功能的完全敲除，并且发现553个基因被敲除了多个基因。总共有7.7%或8,041个个体被发现完全敲除了总共1,171个基因，其中790个基因在研究人群中发生不到5次。LOF突变越罕见，就越有可能引发疾病。这是因为，导致疾病的基因可以减少人的寿命和繁殖的潜力，因此LOF基因不会传递给下一代。

作为冰岛研究的一部分发表的另一篇论文侧重于将基因组变异与健康记录中的信息联系起来。研究人员发现，一些与疾病相关的等位基因在冰岛人群中的发生频率较高，但在更多样化的人群中并不常见。

最后，通过充分了解哪些变体是常见的，研究团队可以梳理医学和遗传数据，看看他们是否能识别出可能导致特定疾病的新基因。由Stacy Steinberg博士领导并在另一篇论文中描述的一项此类努力，研究了3,419名患有该疾病的个体的阿尔茨海默病，以及没有它的151,805名对照参与者，并且发现了与几种LOF变异的强烈联系。基因ABCA7。这种基因在大脑中强烈表达并参与吞噬作用，即清除死细胞和有害物质的清洁过程。研究人员还发现MYL4基因与心房颤动之间存在关联，心房颤动是心律失常的常见形式，也是冰岛十大最常见的心脏病之一。

随着与普遍适用的疾病和人类敲除疾病的遗传关联的发现，这一系列论文也显示了大量人口研究的潜力。作为奥巴马总统精准医学计划的一部分，美国将很快启动一项针对至少100万人的大规模人口研究。由于美国的人口比冰岛的人口多得多，研究人员需要对更多的人进行排序，以获得相同的信息深度。由于该国医疗保健系统分散，美国研究人员也将面临收集医疗数据的挑战。

虽然精准医学计划将是一项挑战，但回报应该是充足的。通过了解我们的人口和基因组学在健康中的作用，科学家和临床医生正在改进疾病诊断和治疗。