基因组学承诺治疗遗传性失明

全世界数百万人患有视网膜疾病，导致部分或完全失明。具有遗传性视网膜退行性疾病的患者遭受由250多种基因突变中的任何一种引起的光敏感光细胞的逐渐丧失。视网膜是眼睛后部的薄层组织，可检测光线和颜色。它包含感光细胞，称为视杆细胞和视锥细胞，负责检测光并将其转换为电信号。视网膜还包含将电信号传递到大脑的神经，告诉它光感受器“看到了什么”。这些中继细胞被称为双极细胞和神经节细胞。

虽然没有治愈视网膜退行性疾病的方法，但有几个有希望的研究领域，至少可以部分恢复视力。May's Genome Advance of the Month专注于两种实验性治疗方法 - 基因替代疗法和光遗传学。

在基因替代疗法中，将基因的正常拷贝插入具有突变和功能不正常的基因的人的细胞中。在插入之前，正常拷贝被包装在病毒内，并且病毒将基因转运到患病细胞。一旦进入细胞内，基因就会开始产生功能性蛋白质 - 细胞中的分子，可以进行细胞过程的结构，功能和调节 - 细胞恢复正常活动。

这种类型的基因替代疗法被用于一项具有里程碑意义的2012年研究，该研究部分恢复了患有儿童失明的人的视力，称为Leber先天性黑蒙(LCA)。LCA是一种罕见的遗传性疾病，约影响8万人，是儿童失明的最常见原因之一。

一种类型的LCA是由RPE65 基因的突变引起的 。由该基因制成的蛋白质是视觉循环的重要组成部分，因为它有助于产生维生素A，使光感受器发挥作用。REP65基因突变停止了这种产生，患者的视力逐渐变暗，就像灯光缓慢变暗一样。

研究人员开始用健康的基因取代突变的基因，并希望恢复视力。15名LCA患者接受视网膜注射携带健康RPE65基因的病毒。患者在治疗的数天至数周内经历了改善的视力和对光的敏感性。今天，RPE65基因替代是成功进行视网膜退行性疾病基因治疗的最着名的例子。

今年5月在新英格兰医学杂志上发表的一项新研究 随访了15名接受RPE65研究治疗的患者中的3名。研究人员发现视觉益处在手术后一至三年达到顶峰，但随后开始减少。他们还发现，光感受器在疾病的自然过程中会继续稳定地退化。该程序似乎促进了视觉周期，但不是通过推迟感光细胞的死亡。

该研究强调了改进和优化基因治疗过程的必要性。研究人员推测，RPE65蛋白(通过一轮基因治疗引入)的数量不足以维持视力改善，多种治疗方法也有帮助。或者，当光感受器损失较少时，可以在较年轻的时候开始基因治疗。总体而言，RPE65基因替代研究在人体中的相对安全性为其他基因治疗研究开辟了道路。

基因替代疗法是一种概念上简单且吸引人的策略，但受到许多因素的限制。首先，必须知道特定的致病基因，通常情况并非如此。此外，基因替代疗法仅在表达该基因的细胞类型仍存活时才可行; 在许多视网膜退行性疾病中，光感受器被破坏，视力恢复是不可能的。

光遗传疗法

与基因治疗相关的缺点和挑战表明明显需要额外的视力丧失治疗，如光遗传学。光遗传学治疗通过利用一项重要发现进一步使基因治疗更进一步 - 内部视网膜细胞层(基底和神经节细胞)和中央视觉通路在光感受器变性后保持完整。光遗传学疗法使用病毒载体将光敏蛋白插入存活的视网膜细胞中，这些视网膜细胞通常无法感知光。然后细胞可以执行光感受器的工作，并恢复视觉通路。

然而，光遗传学疗法在被转化为临床应用之前面临着重大障碍。其中一个问题是找到合适的光遗传学工具。最初的光遗传学测试使用了需要非常高且可能有害的光强度才能发挥作用的蛋白质。这些蛋白质具有对视网膜是外来的额外缺点，这意味着它们诱导与细胞不同的信号传导并且可以引起免疫排斥反应。

另一项关于PLOS生物学五月刊的新研究研究人员报告称，他们创造了一种分子工程蛋白，能够恢复视网膜退行性疾病小鼠的日光视觉。他们的蛋白质Opto-mGluR6由两种现有的视网膜蛋白组成。一部分来自光敏色素，黑视蛋白，另一部分来自信号分子，代谢型谷氨酸受体6(mGluR6)。两者一起赋予光敏感性以及放大和调节光响应的能力。由于这两种蛋白质天然存在于视网膜中，因此该工程化蛋白质在生理上与视网膜相容并且不太可能被免疫系统排斥。此外，蛋白质的黑视蛋白区域被适度的日光激活，而不是之前研究中其他蛋白质所需的高水平光。

这种方法使光学疗法更接近人体试验和临床应用。尽管基因治疗和光遗传学仍处于起步阶段，但这些研究的结果很有希望，并有可能大大改善视网膜退行性疾病患者的视力。