重大进展 三种脑细胞功能故障导致化疗脑

一半以上的癌症幸存者患有化疗引起的认知功能障碍，而且这种认知功能障碍在癌症消失后能够持续数月或数年的时间。为了解释这种认知功能障碍背后的细胞机制，在一项的新研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员证实作为一种广泛使用的化疗药物，甲氨蝶呤(methotrexate)在大脑白质的三种主要的细胞类型中导致一系列复杂的问题。这项新的研究也确定了一种潜在的疗法。他们发现如今正在临床试验中用于治疗其他适应症的一种药物在小鼠模型中逆转了“化疗脑(chemo brain)”症状。相关研究结果于2018年12月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Methotrexate Chemotherapy Induces Persistent Tri-glial Dysregulation that Underlies Chemotherapy-Related Cognitive Impairment”。

随着癌症疗法越来越多地允许患者在诊断之后存活许多年，化疗脑变得越来越普遍。根据美国国家癌症研究所的统计，美国如今有1550万癌症幸存者，预计到2026年这一数字将达到2000万。但是，癌症治疗的认知副作用可能会让人变得虚弱并且持续很长时间：成年人可能无法重返工作岗位，而且儿童们常常在学校里挣扎。论文第一作者、斯坦福大学研究员Erin Gibson博士说，“他们活着真是太好了，但他们的生活质量真的很糟糕。如果我们能够采取任何措施来改善这种情形，那么很多人就能够从中受益。”

科学家们早就知道甲氨蝶呤等药物会损害体内快速分裂的细胞，但是人们对此类药物如何影响脑细胞的功能却知之甚少。论文通讯作者、斯坦福大学神经病学与神经科学副教授Michelle Monje博士说，“癌症治疗后的认知功能障碍是一种真实而又公认的综合征。除了现有的症状疗法---许多患者对此并不了解---之外，我们如今正在寻找促进癌症药物引起的认知功能障碍正常化的潜在干预措施。我们真地希望我们能够采取干预措施、诱导再生和阻止大脑中的损伤。”

Monje补充道，化疗脑在儿童癌症患者中特别严重，而且儿童从更好的治疗方法中获益最多。在大脑白质内部除了传递神经冲动的神经元外，大脑中的白质还含有其他的协助神经元发挥作用的细胞。这项新的研究着重关注三种类型的细胞：少突胶质细胞，产生和维持髓鞘，即包围着神经纤维的绝缘脂肪鞘;星形胶质细胞，将神经元与血液供应联系起来，促进神经元之间的正常连接形成，维持神经元的环境;小胶质细胞，作为一种免疫细胞，能够吞噬和摧毁大脑中的外来入侵者，也能够塑造神经回路。

通过比较接受化疗和未接受化疗的儿童的死后额叶脑组织，这些研究人员发现在接受化疗的儿童大脑中，少突胶质细胞谱系细胞的数量要少得多。为了弄清楚这些细胞发生了什么，这些研究人员给年轻小鼠注射甲氨蝶呤，它的注射水平旨在再现患者在癌症治疗期间的药物暴露剂量。这些小鼠每周接受三剂甲氨蝶呤注射。在四周后，他们将接受这种药物注射的小鼠的大脑与未接受注射的小鼠的大脑进行了比较。

这些研究人员发现化疗药物甲氨蝶呤会损害大脑中少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cell)的数量。在正常情况下，这些细胞能够快速地发生分裂以便替换任何丢失的少突胶质细胞，但是在接受甲氨蝶呤注射后，这种自我更新过程并没有正确地发生。比正常更多的少突胶质细胞前体细胞开始进入成熟为少突胶质细胞的途径之中，但是它们处于一种中间的未成熟状态。在接受甲氨蝶呤治疗六个月后，相同的问题在小鼠的大脑中观察到。

在接受氨甲喋呤注射后，对小鼠大脑的透射电镜检查表明神经纤维周围的髓鞘绝缘层厚度存在缺陷，这一点类似于接受化疗的患者大脑中发生的变化。接受甲氨蝶呤注射的小鼠在四周后也表现出行为问题，包括运动障碍(前爪运动较慢)、用于在一个没有遮蔽的环境中评估动物感受威胁的“旷场(open field)”测试中的焦虑症状、注意力不集中和受损的短期记忆功能。

这些研究人员将健康小鼠的少突胶质细胞前体细胞注射到接受甲氨蝶呤治疗的小鼠大脑中，以便观察这些细胞的成熟问题是否是在接受化疗后大脑环境的某些方面引起的。这些少突胶质细胞前体细胞仍然以高于正常的速率开始成熟，但是在成熟过程中并没有卡住，这表明大脑环境是这些细胞异常成熟的部分原因。

小胶质细胞激活进一步的研究表明在接触甲氨蝶呤至少6个月后，大脑中的小胶质细胞受到持续激活。这些激活的小胶质细胞导致星形胶质细胞出现问题。让接受甲氨蝶呤治疗的小鼠服用一种选择性地剔除小胶质细胞的药物逆转了化疗脑的许多认知症状，并逆转了少突胶质细胞前体细胞成熟、星形胶质细胞激活和髓鞘厚度方面的异常。Monje说，“这种疾病的生物学特性真正强调了细胞间交谈的重要性。在这种病理生理学中，每种主要的神经细胞都会受到影响。”她猜测这种复杂的功能障碍也可能导致其他的认知障碍。她说，“我认为与其说这是一个例外，还不如说这很可能是一种规律。”还需开展更多的研究来准确了解不同的细胞类型如何彼此间发送信号，以及何时以及如何服用更好地靶向化疗脑的药物。Monje说，“如果我们了解癌症治疗后导致认知功能障碍的细胞和分子机制，那么这将有助于我们制定有效的治疗策略。这是一个激动人心的时刻。”