T细胞转录因子可为疫苗研究提供新途径

成功疫苗的黄金标准是产生长效抗体，多年来可以保护身体免受疾病侵害。现在，由国家人类基因组研究所(NHGRI)的科学家领导的研究小组已经为疫苗开发人员寻找新的研究领域寻找金矿。

这一新发现涉及一种叫做转录因子的蛋白质 - 一种能够打开或关闭基因或级联基因的分子开关。在一系列实验中，研究人员证明了一种称为TCF1(T细胞因子-1)的转录因子对于血液中抗病抗体的产生和持久性至关重要。

TCF1本身不会产生抗体。但它的存在对于产生响应病毒感染的称为T滤泡辅助(TFH)细胞的白细胞是必要的。然后这些TFH细胞与另一种实际产生抗体的白细胞(称为B细胞)相互作用。如果TCF1转录因子缺失或减弱，TFH细胞 - 和抗体 - 要么被破坏要么不存在。

“我们发现TCF1至关重要，”NHGRI遗传病研究处高级研究员兼主任，医学博士Pamela Schwartzberg说。“如果我们在老鼠体内敲除它，我们就不会得到T滤泡辅助细胞，或者它们中的很多细胞。”

此外，在新实验中存活低水平的TCF1转录因子的TFH细胞显示出损伤迹象。它们的代谢和基因表达模式与健康细胞不同，表明存在各种可能的问题。研究人员写道，将需要进一步的研究来确定损害的程度，但毫无疑问它的重要性。他们总结说，TCF1缺乏导致TFH细胞对病毒感染的反应“严重缺陷”。

施瓦茨伯格博士说：“这提供了对抗病毒感染疫苗获得良好反应所需要的新见解。” 如果TCF1的存在对TFH细胞的发育至关重要，那么学习如何操纵TCF1成为一个明显的研究目标。

研究小组报告说，关键的TFH细胞的代谢和基因表达仍然“很大程度上未知”。研究人员表示，需要更多研究才能准确发现TCF1如何发挥其作用。

在实验后的实验中，在体外和使用转基因小鼠感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)(一种广泛使用的实验室病毒)中，TCF1被证明对于产生和维持TFH细胞至关重要。

当研究人员培育基因工程小鼠抑制编码TCF1的基因时，TFH细胞的数量减少了十倍以上。在另一项实验中，研究人员报告说，抑制TCF1活性“严重损害”TFH细胞活性并减少活化B细胞的数量。

研究人员还指出，TFH细胞和类似的，密切相关的白细胞 - 被称为T辅助细胞(Th1) - 是复杂的“负反馈循环”的伙伴。正如Schwartzberg博士所解释的那样，TFH细胞表达的TCF1水平高于Th1细胞; Th1细胞表达更高水平的不同转录因子，称为Blimp1。TCF1关闭Blimp1的表达，就像Blimp1关闭TCF1的表达一样。

结果，这种负反馈回路在两种类型的免疫细胞TFH和Th1之间产生平衡。如果失去平衡，施瓦茨伯格博士说，身体可以过度生产一种或另一种类型的T细胞，结果具有破坏性。未能发展TFH细胞 - 从而无法产生足够的抗体 - 与许多人的原发性免疫缺陷有关。另一方面，在自身免疫性疾病中，“你会发现大量的T卵泡辅助细胞正在驱动抗体产生，”她说。研究人员指出，创造和维持TFH和Th1细胞之间平衡的分子机制“尚不清楚”。

然而，显而易见的是，该研究已为疫苗开发人员确定了新的研究方向。在他们的论文中，作者宣称他们的研究结果“可能有助于阐明对于疫苗开发和针对病毒感染的免疫疗法的重要途径。”

赌注很高。“几乎所有成功的疫苗都依赖于获得长期抗体反应，”Schwartzberg博士说，“这样你就可以在体内漂浮抗体，如果抗体看到病原体就会攻击它。这就是疫苗的黄金标准。 “

新发现发表在2015年9月29日的Cell Reports上。除Schwartzberg博士外，该研究的共同作者还包括：吴国拓博士和NHGRI的Bonnie Huang博士。E. Ashley Moseman，博士，和国家神经疾病和中风研究所的Dorian B. McGavern，博士; 美国国家癌症研究所医学博士Chris Jille，博士，Yun Ji博士和Luca Gattinoni博士。国家老龄化研究所的Jyoti M. Sen博士; 和Hyun Mu Shin，博士 ，和莱斯利J.伯格博士，马萨诸塞州医学院病理科大学，伍斯特的。