TREMFYA银屑病胜出

今天强生旗下杨森宣布其IL23抗体TREMFYA(通用名guselkumab)在一个叫做ECLIPSE的中重度银屑病头对头三期临床试验中击败诺华的IL17抗体Cosentyx(通用名secukinumab)。84.5%患者使用48周TREMFYA至少改善90%银屑病指数PASI(PASI90)，而Cosentyx组有70%患者有这样改善，这是试验的一级终点。分层二级终点的第一层PASI75因只显示非劣效但未显示优效，其它几个二级终点失去统计意义。两个药物安全性类似。

药源解析

银屑病是一个常见大众病，据估计有3%人口受不同程度影响。银屑病因为皮肤角质细胞的分裂、分化失控造成。角质细胞的功能是感染时在肌体与外界感染源之间建立一个物理屏障，但是这个防御体系可能被内源性抗原错误激活、造成皮肤发生慢性角质化。很早就知道T细胞在银屑病中有重要作用，但一开始以为是IL2诱导的Th1细胞是主要介导，因为银屑病组织中IL12的p40亚单元表达比正常组织高。后来发现IL12并不是主要问题，p40也是IL23的一个单元。IL23才是银屑病的主谋，p40表达增加是为了给IL23供货。后来实验表明IL12可能还有一定保护作用，所以阻断p40可能自损八百。在这些信息未知时强生就开发了针对p40的IL12抗体Stelara，成为后来银屑病新药的靶子。

现在的银屑病疾病假说是内源性未知抗原激活APC分泌IL23，IL23激活Th17细胞而分泌IL17等细胞因子、诱发角质细胞分化分裂。IL17所以也成了一个关键的调控节点，除了Cosentyx、礼来的IL17抗体Taltz和最早由安进开发的IL17受体抗体Siliq也先后被批准上市。Siliq后转手到阿斯列康，再后来因为临床试验中造成几人自杀被贱卖给Valeant。Cosentyx是第一个上市的IL17抗体，在两个三期头对头临床试验击败Stelara、显示IL23-IL17通路优势。但IL17在这个系统中被认为是操盘者，真正的幕后指挥是IL23、它除了激活Th17细胞还有其它与银屑病相关功能如影响Treg等。所以选择性阻断IL23可能优于阻断IL17，TREMFYA就是结合IL23特异单元p19(也是IL39的组分、但功能比较模糊)。

Cosentyx现在销售已经达到30亿左右，有望成为超重磅药物，但今天被TREMFYA击败增长曲线可能要出现弯曲。强生今天虽然报了一箭之仇，但螳螂后面还有黄雀。这条通路上面还有几个节点可以用小分子药物控制，新基的PDE4抑制剂Otezla已经上市。今年施贵宝的TYK2抑制剂BMS-986165在银屑病二期临床显示较好疗效，也有几个JAK抑制剂在开发中。过去20年我们对银屑病的理解有了巨大提高，抗体药物动作相对敏捷、一旦通路/靶点确证可以较快上市产品。但抗体药物需要注射是个使用障碍，如果有小分子代替药物患者会更容易接受。虽然这些通路上的很多小分子靶点成药性较差，但几年内还会上市一些口服小分子药物。

所以这条通路未来几年可能发生交通拥堵。据Leerink的Geoffrey Porges估计银屑病市场未来5年竞争性会增加267%，在所有适应症中高居榜首。这种高度竞争必然引发今天这种三期头对头血战，这和以前重磅药物之间井水不犯河水的市场状况完全不同。不仅是银屑病、所有常见大众病都面临这样的丛林法则，这几年GLP激动剂的争夺与此类似。这种决斗式生存规则似乎为me-better模式提供了一定根据，但是这种改朝换代的颠覆与针对同一靶点、利用同一分子骨架的跟踪式微小革新有本质区别。这种竞争本质上是同一通路上首创药物之间的较量，更直接的后果是把首创药物在专利到期前挤出市场。这虽然对患者十分有利、银屑病这样20年前的是难治疾病现在多数患者可以达到90%改善，但对厂家来说无疑是十分残酷的生活方式。