SYK抑制剂研发进展汇总

2018年4月17日， fostamatinib(Tavalisse)被FDA批准用于对既往治疗反应不足的成人慢性免疫性血小板减少症(也称特发性血小板减少性紫癜，ITP)的治疗，这是目前唯一被批准上市的SYK抑制剂。

1. SYK激酶

SYK全称为脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase)，是一种非受体酪氨酸激酶。SYK是BCR信号通路中的一个关键激酶，也是其他免疫受体如Fc受体和粘附受体信号转导的关键组成部分。 此外，SYK还与其他BCR信号分子，如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，PI3Kδ和肿瘤坏死因子(TNF)超家族受体一起参与独立于BCR的信号转导。SYK主要表达在B细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞等造血细胞中，被认为是治疗各种血液系统癌症、自身免疫性疾病和其他炎症疾病的潜在靶点。

2. ITP与Fostamatinib

ITP是一种由于免疫系统攻击并破坏自身血小板导致的慢性疾病，发病率约(5～10)/10万人，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以皮肤黏膜出血为主要表现，严重时可发生内脏出血和颅内出血，育龄期女性和60岁以上老年人高发。国内临床指南的一线用药为糖皮质激素和静脉注射大剂量的丙种球蛋白;二线用药包括重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕、罗米司亭和利妥昔单抗。

fostamatinib 是由Rigel Pharmaceuticals, Inc.研发的一种口服小分子SYK抑制剂。其被FDA批准主要基于两项平行多中心、安慰剂对照的随机双盲III期临床试验FIT1、FIT2和一项开放标签的临床试验FIT-3。试验结果表明，18% 接受fostamatinib治疗患者的血小板水平在治疗开始14周以后能够稳定在50 x109/L 以上，对照组达到这一标准的患者只有2% (P=0.0003)。43%接受fostamatinib治疗的患者在接受治疗后12周内血小板水平可达到50 x109/L以上，而对照组只有14%的患者达到这一标准(P=0.0006)。在接受治疗之前，患者的平均基线血小板水平为16 x 109/L。

当靶向血小板的自身抗体与血小板结合后，它们的Fc端会通过激活Fc受体而引发细胞吞噬过程来消灭血小板。而SYK对细胞增生、分化、免疫调节，以及细胞吞噬过程中的细胞骨架重组都具有重要作用。

3. Fostamatinib临床试验接连受挫

2010年，Rigel与阿斯利康达成一项合作协议，阿斯利康以最高12.45亿美金的价格获得fostamatinib的全球独家权益，包括类风湿性关节炎(RA)和其他适应症的开发和商业化权利。协议生效后Rigel从阿斯利康获得了1亿美元的预付款。2013年，两项关键性III期临床试验OSKIRA-2 and OSKIRA-3的结果显示，相较于安慰剂组，fostamatinib没有显示出显著的临床获益。同时，血液恶性肿瘤的II期临床研究也没有显示出积极结果。同年，阿斯利康终止了fostamatinib关于血液恶性肿瘤的II期和RA 的III期临床研究，同时也终止了与Rigel Pharmaceuticals, Inc.的合作。

今年4月， Rigel公司公布了fostamatinib关于IgA肾病治疗的临床II期概念性验证试验的顶线研究数据，结果显示研究主要终点不具有统计学意义。

4. 在研后期的SYK抑制剂

全球进入临床II期的SYK抑制剂主要有Asana BioSciences的ASN002;吉利德的两款产品Entospletinib和GS-9876;Portola Pharmaceuticals的PRT2761和Cerdulatinib;以及武田制药的TAK-659。适应症集中于血液恶性肿瘤(包括CLL、SLL和DLBCL等非霍奇金淋巴瘤)和自身免疫性疾病。继fostamatinib关于RA适应症的III期临床终止后，吉利德也终止了Entospletinib关于RA和GVHD的II期临床。目前仍在进行RA适应症临床研究的产品仅有吉利德的GS-9876，期待这一产品能完成RA适应症的概念性验证。

5. 结语

SYK靶点的药物研发主要基于其在BCR与Fc受体信号通路中的关键作用。由于SYK主要在B细胞、嗜中性粒细胞等造血细胞中表达，其又被认为是治疗各种血液系统癌症，自身免疫性疾病的潜在靶点。而RA等适应症临床试验的纷纷失利，研究者开始思考是否仅抑制SYK不能产生足够的疗效，因此SYK抑制剂开发的一个新方向是双靶点抑制剂，如Cerdulatinib为SYK/JAK双靶点抑制剂，其中JAK激酶在自身免疫性疾病中有重要意义;TAK-659为SYK/FLT3双靶点抑制剂，FLT3对血液恶性肿瘤的发生发展有重要意义。