FDA批准的CAR-T疗法和BsAb

CAR-T疗法治疗血液肿瘤的独特优势使其再次成为ASH年会的热点，而与其作用机理类似的双特异性抗体也不甘示弱。ASH年会上Regeneron和Amgen相继公布其双特异性抗体优异的早期临床数据，疗效可媲美CAR-T疗法，与此同时Bluebird、Celgene、Juno、Allogene和南京传奇也公布了其CAR-T疗法的早期临床数据，孰强孰弱，笔者在文中简要比较了两种疗法。

CAR-T与BsAb

嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)，与双特异性抗体(Bispecific Antibody，BsAb)疗法具有类似的作用机制，两者均可以使T细胞有效地靶向肿瘤相关抗原，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

CAR-T疗法在体外对患者T细胞进行基因改造，即将识别肿瘤相关抗原的单链抗体(scFv)、跨膜的共刺激结构域(如CD28或CD4-1BB)和T细胞的活化基序(如CD3ζ或FcεRIγ)结合为一体，通过基因转导方法转染T细胞形成CAR-T细胞，并在体外扩增后回输到患者体内发挥作用。CAR-T细胞可通过表达单链抗体以增强结合肿瘤细胞的能力，从而增加对癌细胞的杀伤。

双特异性抗体(Bispeific Antibody，BsAb)按结构区分主要有两大类：含Fc区的BsAb(IgG-like)与不含Fc区的BsAb(Non-IgG-like)，其Fab区域的两条单链抗体(scFv)可以分别与T细胞抗原(如CD3等)和肿瘤细胞抗原(如EpCAM等)结合，将T细胞与肿瘤细胞链接在一起，启动T细胞对肿瘤的精准杀伤。BsAb的制备方法有：化学偶联法、双杂交瘤融合法(Konb-in-hole等)和基因工程。

FDA批准的CAR-T疗法和BsAb

2017年，FDA相继批准两款治疗血液瘤的CAR-T疗法：Kymriah和Yescarta;2014年，首款BsAb Blincyto获得FDA批准，用于治疗复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病;2017年，FDA又批准了Roche研发的治疗A型血友病的BsAb Hemlibra，其分别靶向凝血因子IXa和X。

另外，2009年Trion制药公司研发的Catumaxomab在欧盟获得批准上市，是全球首款获批的BsAb。Catumaxomab是一种抗CD3和上皮细胞粘附分子(EPCAM)的小鼠双特异性抗体，用于治疗EPCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。

此外还有许多正处于临床试验阶段的CAR-T疗法和BsAb项目，CAR-T疗法：LCAR-B38M、bb2121、CART-BCMA、JCARH125、FCARH143、bb21217等;BsAb：AMG330、AMG420、REGN1979、Mosunetuzumab、COVA322、Remtolumab、RG6026等。

ASH年会上公布的抗BCMA CAR-T疗法和BsAb的临床数据

2018 ASH年会上，Amgen再次展现了其双特异性T细胞结合器(BiTE)AMG420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的临床数据，AMG420的靶点为分别靶向BCMA和CD33。在剂量递增(0.2-800 ug/天)的临床I期研究中，13名MM患者接受400 ug/天剂量的AMG420治疗，达到70%(7/10)的客观缓解率(ORR)和40%的完全缓解率(CR，即4名患者微小残留病灶检测为阴性)，其中6名患者的缓解期已经达到7.5个月。

然而与同类抗BCMA的CAR-T疗法相比，AMG420在疗效上要稍逊一些。bb2121，Bluebird和Celgene共同研发的靶向BCMA的CAR-T疗法，在12名患者中的ORR达到83%;Celgene和Juno开发的同样靶向抗原BCMA的JCARH125也取得了82%(36/44)的客观缓解率。

就安全性数据来讲，CAR-T疗法的主要副作用为细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒素，ASH年会上有学者将靶向BTK抑制剂Ibrutinib和CAR-T疗法联合用药，有效的降低了CAR-T疗法的副作用，另外合理的临床治疗方案也可以降低CAR-T疗法的副作用。

而对于BsAb，安全性还是主要的考量，在AMG420的临床试验中出现两名患者死亡事件，虽然Amgen表明与患者接受AMG420治疗无关。在此之前，曾有两项BsAb候选新药COVA322(Phase I：NCT02243787)和4G7 × H22(Phase I：NCT00014560)分别因为安全性和毒性而终止开发。

另外由于BsAb的特殊结构，如AMG420(BiTE)等，其一般具有较短的半衰期，为保证疗效需要持续不断的注射，这对患者来讲也是一种负担。就AMG420半衰期短的劣势，Amgen已经着手开发下一代、半衰期更长的BiTE--AMG701，以便获得相对于CAR-T疗法的竞争优势。