2018年11月 由美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准

2018年11月，共有4个药物属于全球首批，全部由美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准。其中包括3个新分子实体(NME)药物，分别是治疗慢性阻塞性肺病的Revefenacin，治疗急性骨髓性白血病的Glasdegib和治疗实体瘤的Larotrectinib(拉罗替尼);包括1个新生物制品，用于治疗噬血细胞淋巴组织细胞增多症的Emapalumab。

Revefenacin最初由Theravance Biopharma研发，2015年，Theravance Biopharma与Mylan达成一项共同研发该药对于治疗呼吸系统疾病的协议。该药于2018年11月9日获FDA批准上市，商品名为Yupelri®。Yupelri®是一种毒蕈碱型乙酰胆碱能受体(mAChRs)拮抗剂，获批用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。推荐给药剂量为175 ug每次，每日一次[。

COPD是一种逐渐威胁生命的肺部疾病，会导致呼吸困难，且易恶化并引起严重疾病。该病的主要发病原因是接触烟草烟雾，其它风险因素包括接触室内和室外空气污染以及职业粉尘和烟雾。2016年全球有2.51亿例COPD病例，在许多国家，由于吸烟率较高和人口老龄化，慢性阻塞性肺病患者在未来几年还有可能增加;且COPD无法治愈，只能通过治疗缓解症状，提高生活质量并减少死亡风险。

Revefenacin是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M1至M5的亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌上的M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用，且吸入revefenacin后的作用主要表现在特定部位的支气管扩张。

Revefenacin的获批是基于两项关键的重复性三期临床试验(NCT02459080和NCT02512510)。试验结果显示，通过比较1秒钟内的用力呼气量(FEV1)与给药12周后的FEV1相比，Revefenacin治疗组相较于安慰剂组的总体治疗效果方面具有显著的统计学意义(p = 0.025)和临床意义的改善(FEV1提升了100 mL)。Revefenacin治疗组中的不良事件(AEs)发生率与安慰剂组相当，严重不良事件(SAE)发生率较低。但是Revefenacin不能应用于急性恶化的COPD或治疗急性症状。此外，两家公司还完成了一项为期12个月的、开放标签的临床三期安全性试验研究，与噻托溴铵相比，Revefenacin治疗组没有发现新的安全问题，且该研究中的AE和SAE的发生率均较低，与噻托溴铵治疗组相似]。

Yupelri®目前是第一个也是唯一一个每日一次的雾化支气管扩张剂，使用十分方便，无疑会有很好的市场潜力，更重要的是它为患者和医生提供了一个更好的治疗选择

Emapalumab单抗由NovImmune SA和Sobi共同研发，于2018年11月20日获FDA批准上市，商品名为Gamifant®。该药是一种靶向干扰素-γ(IFN-γ)的全人源单抗，批准用于治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的成人或婴幼儿患者。早在2012年，Emapalumab被美国FDA和欧盟EMA认证为治疗HLH的孤儿药，还获得FDA授予的突破性疗法认定，此次新药申请也获得了优先审评的资格[6]。Emapalumab获批的意义在于该药是首个获FDA批准用于治疗原发性HLH的药物，可谓是治疗HLH研究中的一个重大突破。

原发性HLH是一种非常罕见，进展迅速，通常致命的高炎症性综合症，属于免疫调节疾病，其中干扰素γ(IFN-γ)的大量过度生成被认为会导致免疫系统过度活跃，最终导致器官衰竭。由于体征和症状的变化，其症状可能包括发烧、严重的低红细胞和白细胞计数、出血性疾病等，导致对该疾病的诊断具有一定难度。据估计，美国每年诊断的原发性HLH病例不足100例，而这种情形可能是诊断不足造成的。如果不进行及时治疗，原发性HLH可迅速致命，中位生存期不到两个月。该疾病前期治疗的直接目标是快速控制高度炎症，为进行造血干细胞移植做准备。目前移植前的常规治疗包括类固醇和化疗，但是这些疗法并未获批用于治疗原发性HLH[7]。Emapalumab作为首个获批治疗原发性HLH的药物，填补了该治疗领域的药物空白。

非临床数据表明，IFN-γ通过过度分泌在HLH的发病机制中起关键作用。而Emapalumab是一种结合并中和IFN-γ的单克隆抗体。Emapalumab能降低IFN-γ诱导产生的趋化因子CXCL9的血浆浓度，从而发挥治疗效果[8]。目前针对IFN-γ的上市和在研药物并不是很多，所以针对该靶点的药物开发还是有很大发展空间的。

Emapalumab的获批是基于一项全球，多中心，开放标签，单臂关键性二/三期临床试验(NCT01818492)的结果。该研究对27例原发性HLH患者进行了Emapalumab给药治疗，这些患者属于难治性、复发性或常规治疗仍有疾病进展患者以及对常规治疗不耐受患者，平均年龄为1岁。在试验期间Emapalumab和地塞米松进行联合给药，结果显示，患者的总缓解率为63%(p = 0.013)，达到了试验的主要终点。此外，70%的患者接受了造血干细胞移植(HSCT)。研究期间报告的最常见不良反应是感染(56%)，高血压(41%)，输液相关反应(27%)和发烧(24%)。

Emapalumab代表了治疗原发性HLH、并帮助病情严重的患者进行造血干细胞移植的全新方法。该药物在欧盟也已提交了上市申请，目前正在受理中。期待该药能在更多国家获批，让更多的该类疾病患者早日获益。

Glasdegib由辉瑞公司研发，曾获得FDA认定的孤儿药资格和优先审评资格，并于2018年11月21日获FDA批准上市，商品名为Daurismo®。该药获批与低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合用于治疗新确诊的75岁以上，或因其他合并症而无法接受高强度化疗的急性髓细胞白血病(AML)患者。Daurismo®为口服片剂，每片含有25 mg 或者100 mg Glasdegib，推荐剂量为每日一次，每次100 mg。

AML是一种进展十分迅速的骨髓癌，在骨髓中形成并导致血流和骨髓中异常白细胞的数量增加，与其他白血病相比，存活率较低。针对AML患者的标准疗法是高强度化疗，然而，对于许多老年AML患者，以及那些在接受诊断之前有某些健康状况的患者，高强度化疗并不是一种好的治疗选择。由于合并症以及化疗相关的毒性，几乎一半被诊断为AML的成年人无法得到有效的治疗。美国国家癌症研究所估计，2018年大约有19,520人将被诊断为AML，大约10,670名AML患者将死于该疾病

Glasdegib是一种Hedgehog信号通路抑制剂，它能结合并抑制Hedgehog信号转导所需的跨膜蛋白Smoothened[13]。Hedgehog信号通路在胚胎发育过程中发挥着重要作用，而在成人中，该途径的异常激活被认为有助于癌症干细胞的发育和存活。临床前研究表明，抑制这一信号通路会减少癌症干细胞的产生。Glasdegib是目前首个也是唯一一个获得FDA批准的用于治疗AML的Hedgehog通路抑制剂[11]。

Glasdegib的批准是基于其在名为BRIGHT 1003(NCT01546038)的关键性国际随机二期临床试验中的表现。该项试验中，115名新确诊AML患者接受了Glasdegib和LDAC的组合疗法，或者LDAC单药疗法的治疗。试验结果表明，接受Glasdegib和LDAC组合疗法的患者的中位总生存期为8.3个月(95% CI: 4.4, 12.2)，显著高于LDAC单药组的4.3个月(95% CI: 1.9, 5.7)。这一结果表明组合疗法将患者死亡风险降低54%(HR: 0.46, 95% CI: 0.30, 0.71, p=0.0002)[。

Glasdegib的获批上市为不能接受高强度化疗的AML患者带来了新的选择，为改善他们的生存机会带来了希望。同时，令广大患者们欣慰的是，FDA也加速批准了Venclexta(由艾伯维公司研发，于2016年4月11日获FDA批准上市)与LDAC联用，治疗75岁以上或有合并症的AML患者。这两种联合用药疗法无论市场角逐结果如何，总之最终都能使AML患者受益，为他们提供治疗选择的机会，改善生存率。

Larotrectinib于2018年11月26日获FDA加速批准上市，商品名为Vitrakvi®。该药被批准用于治疗患有神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合并无已知的获得性抗性突变的转移性或无法手术切除的实体瘤的成人和儿童患者。Larotrectinib最初于由Array BioPharma开发，2013年7月Loxo Oncology与Array签署了多年战略合作协议，涵盖Array发现的临床前候选化合物，包括larotrectinib。2017年11月，拜耳与Loxo Oncology就larotrectinib的开发和商业化进行了独家全球合作。该药还曾获得了EMA认定的治疗软组织肉瘤的孤儿药资格和FDA认定的治疗原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase, TRK)阳性实体瘤的孤儿药以及突破性疗法资格[15]。

TRK基因融合是在多种肿瘤中出现的遗传改变，包括乳腺癌和结肠直肠癌、婴儿纤维肉瘤、肺癌、黑素瘤和各种肉瘤等，这种改变作为致癌驱动因子，会导致不受控制的TRK信号传导和肿瘤生长。这种融合很少见，但它们在数十种成人和儿童肿瘤类型中都有表达。迄今为止，研究人员已经确定了超过50种不同的伴侣基因，这些基因能与3种TRK基因中的1种融合(NTRK 1，2和3)[16]。可见研发出靶向该基因的有效药物或许是未来很重要的一个研究方向。

Larotrectinib是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)的抑制剂，对TRKA、TRKB和TRKC这三种原肌球蛋白激酶具有选择性抑制作用。在广泛的纯化酶测定中，larotrectinib抑制TRKA，TRKB和TRKC的IC50值在5-11nM之间。TRKA，B和C由基因NTRK1，NTRK2和NTRK3编码。这些基因与各种伴侣基因的框内融合、染色体重排可导致组成型活化的嵌合TRK融合蛋白，其可作为致癌驱动因子，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。在体外和体内肿瘤模型中，larotrectinib都显示出抗肿瘤活性[17]。

Larotrectinib的获批是基于多项临床试验结果，包括I期成人试验，II期NAVIGATE试验和I/II期儿科SCOUT试验(N = 55)的汇总结果。研究结果显示，Larotrectinib在多种不同类型肿瘤患者中总体缓解率(ORR)达到了75%(95%CI，61%，85%)，包括组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、甲状腺、肺癌、黑色素瘤、结肠癌、GIST、胆管癌、阑尾癌、乳腺癌和胰腺癌等患者[18]。而Bayer 和 Loxo Oncology在2018年的欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO大会)宣布larotrectinib在NTRK融合肿瘤患者中ORR高达81%,其中有17%的患者达到了完全缓解，肿瘤消失。正是这些令人振奋的的试验结果，使得该药顺利通过FDA的加速审批。

Larotrectinib的获批对于发现新的癌症疗法有着重要意义，它的批准反映使用生物标志物指导药物开发和靶向药物研发方面取得了重大进步;标志着癌症疗法从基于体内癌症组织部位向基于肿瘤遗传特征转变迈出了重要一步。相信随着科学技术以及对癌症起源认知的进步，会有更多的创新、精准靶向的肿瘤药物开发出来，造福癌症患者。