国家药监局批准 吉利德的丙酚替诺福韦上市

2018年11月14日，国家药监局批准了吉利德的丙酚替诺福韦片(英文简称TAF，商品名韦立德)上市，该产品是目前国内最新的抗乙肝病毒治疗药物。在我国对抗乙肝病毒新药引进、研发、生产和应用有了长足迈进以及抗乙肝病毒药物仿制药一致性评价硕果累累形势下，抗乙肝病毒市场将掀开崭新的一页。截至目前，《EASL乙型肝炎诊疗指南》中的6个抗乙肝病毒药物已全部进入中国临床使用，这推动着国内乙肝治疗市场的不断洗牌。

根据世界卫生组织最新资料显示，全球肝炎病毒携带者和肝炎患者总数为20亿人，其中慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者已达到了5亿人，约占世界总人口的1/12。庞大的数据表明，肝炎已成为全球瞩目的重要公共卫生问题之一。

最新发布的《EASL乙型肝炎诊疗指南》(2017版)推荐抗乙肝病毒首选丙酚替诺福韦(TAF)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)的单药治疗，明确了核苷酸类抗病毒药物在乙肝治疗中的地位。同时该指南明确，不建议使用拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)和替比夫定(TBV)的临床使用。

抗肝炎病毒药物中流砥柱

肝炎包括病毒性肝炎及非病毒性肝炎两种类型，非病毒性肝病主要包括酒精性肝炎、脂肪性肝炎以及药物、毒性物质和代谢综合症引起的特异性肝病;病毒性肝炎主要指由甲、乙、丙、丁、戊等五种分型病毒感染引起的肝病，其中乙型和丙型肝炎病毒感染是导致慢性肝病、肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌的重要因素。

国内肝炎化学药物治疗市场主要由抗肝炎病毒类、保肝护肝类、免疫增强调节类等3大板块构成，其中免疫增强调节类包括了干扰素类、肝炎类疫苗及乙肝免疫球蛋白等。

据米内网数据显示，2017年国内抗乙肝病毒药物总体市场已达到150亿元规模，其中在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端抗乙肝病毒(HBV)药物销售额已超过125亿元，从各品种市场份额看，恩替卡韦占据了67.25%，阿德福韦酯占据了11.97%，拉米夫定占据了9.36%，替比夫定占据了6.47%，替诺福韦二吡呋酯占据了4.96%。

恩替卡韦领军HBV市场

恩替卡韦是美国百时美施贵宝(BMS)研发的鸟嘌呤核苷类似物口服用药，于2005年3月获得美国FDA批准上市，商品名Baraclude。在第20届亚太肝病学术年会上，恩替卡韦被认为是对阿德福韦疗效不佳的替代性药物，给慢性乙肝患者带来了新的治疗信心，这客观上推动了恩替卡韦市场的攀升。尽管恩替卡韦原研药的专利已到期，但原研厂家BMS的Baraclude在2017年的全球市场仍达到了10.52亿美元。

2005年11月，上海施贵宝的恩替卡韦片获得国家药监局批准进口。随着临床使用的推进，恩替卡韦片已成为乙肝首选用药，于2009年取代了阿德福韦榜首的地位。2009年后，国产恩替卡韦陆续研发成功上市，目前已有海南中和药业、南京正大天晴药业、苏州东瑞制药、江西青峰药业、福建广生堂药业、四川海思科制药、山东鲁抗医药、安徽贝克生物制药和湖南千金协力药业等9家药企的恩替卡韦制剂获批上市。

据米内网数据显示，2017年中国公立医疗机构终端恩替卡韦用药金额为84.25亿元，同比上一年增长了8.59%。其中上海施贵宝的原研药博路定占据了34.46%，国内生产的仿制药占据了65.54%。恩替卡韦品牌TOP3分别是正大天晴药业集团的润众、上海施贵宝的博路定、江西青峰药业的维力青。

近五年来，中国公立医疗机构终端原研药博路定的市场份额已从2013年的54.29%下降到2017年34.46%，正大天晴药业的润众从2013年的40.61%增长到2017年47.29%，江西青峰药业的维力青从2013年的1.88%增长到2017年5.57%。国内恩替卡韦总体市场已达到了102.22亿元，其中恩替卡韦分散片占据了58.59%，恩替卡韦常释片占据34.46%，恩替卡韦胶囊占据6.95%。

恩替卡韦仿制药一致性评价硕果累累

恩替卡韦分散片在国内市场的领军企业为正大天晴药业集团、江西青峰药业，目前这两家企业的产品均已通过了一致性评价。南京正大天晴制药的恩替卡韦胶囊(0.5mg)也通过了一致性评价，目前已被收录进《中国上市药品目录集》，四川海思科、苏州东瑞制药、安徽贝克生物制药等企业产品也陆续通过一致性评价。

11月23日，四川海思科收到国家药监局核发的恩替卡韦胶囊的《药品补充申请批件》，该产品通过仿制药质量与疗效一致性评价;11月27日，苏州东瑞制药的恩替卡韦分散片通过一致性评价。成为该品种第三家通过一致性评价的企业;12月4日，安徽贝克生物制药在官网发布消息称，公司恩替卡韦分散片通过一致性评价，成为该品种第四家通过一致性评价的企业。

替诺福韦酯增长近30%，3家企业通过一致性评价

富马酸替诺福韦二吡呋酯是美国吉利德公司开发上市的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，简称替诺福韦酯(TDF)，2001年经美国FDA批准用于抗HIV治疗，2008年先后被欧盟和美国FDA批准用于治疗乙型肝炎，商品名Viread。替诺福韦酯以显著降低对拉米夫定和阿德福韦酯耐药患者血液中的HBV-DNA的优势带动了市场，最高年销售额达到22.2亿美元。

替诺福韦酯活性成分为替诺福韦双磷酸盐，可直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，干扰乙肝病毒的复制，从而达到治疗作用。该产品具有明显优于传统抗病毒优势和低耐药性，是WHO指南推荐应用强效抗乙肝病毒药物。

2008年6月18日，国家药监局批准了300mg规格的替诺福韦酯片用于抗HIV治疗，商品名韦瑞德(Viread);2009年11月，吉利德与葛兰素史克(GSK)携手，由GSK负责替诺福韦酯抗乙肝领域在中国、日本和沙特阿拉伯市场的注册和推广，2015年4月29日，国家药监局批准GSK的韦瑞德在中国上市，用于治疗慢性乙肝。

2016年11月，成都倍特的替诺福韦酯经国家药监局批准用于抗HIV治疗，为替诺福韦酯在国内首个仿制药。2017年12月5日，正大天晴率先按照“仿制药质量和疗效一致性评价”标准完成替诺福韦生物等效性研究，获国家药监局药品注册批件，用于治疗慢性乙肝，为国内首个通过一致性评价的品种。

2017年12月29日，成都倍特药业申报的富马酸替诺福韦二吡呋酯片(商品名倍信)通过仿制药质量和疗效一致性评价，收录进《中国上市药品目录集》。2018年2月14日，齐鲁制药的富马酸替诺福韦二吡呋酯片(商品名纳信得)通过仿制药一致性评价，现已形成一家进口和三家仿制的竞争格局。

据米内网数据显示，2017年中国公立医疗机构终端替诺福韦酯用药市场为6.22亿元，其中重点城市公立样本医院金额1.31亿元，同比上一年增长29.30%。GSK的韦瑞德占据97.40%，成都倍特药业占2.59%，正大天晴药业集团占0.01%。

拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定成昨日黄花

随着拉米夫定耐药性问题日益凸显，阿德福韦酯耐药率虽然相对较低，但抗病毒作用弱，替比夫定在耐药和抗病毒作用方面均无明显优势，干扰素市场表现逐年下滑的态势。

据米内网数据显示，2017年中国公立医疗机构终端阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定销售市场分别为14.99亿元、11.72亿元和8.10亿元。在2017年国内重点城市公立医院，阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定分别下滑了35.89%、31.46%和15.65%，预测2018年这三个药物将呈现出持续下滑的态势。

2017版《EASL乙型肝炎诊疗指南》对使用核苷酸类药物的推荐意见更清晰，对聚乙二醇干扰素疗程及提前停药标准推荐意见更明确，导致干扰素类药物在乙肝治疗市场逐年下滑，2017年国内重点城市公立样本医院干扰素市场同比上一年下滑了25.99%，仅为3.62亿元，比2014年的6.74亿元的峰值下降了近50%。TOP5品种是重组人干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a，基本呈现全面下滑的态势。

丙酚替诺福韦杀出，山雨欲来风满楼

丙酚替诺福韦(Tenofovir Alafenamide，TAF)是最新版欧洲肝脏研究学会(EASL)指南和美国肝病研究学会(AASLD)指南推荐的初治慢性乙型肝炎的一线用药，属于第二代替诺福韦。2016年11月10日，美国FDA批准吉利德公司25mg规格的丙酚替诺福韦(商品名Vemlidy)上市，该产品每日服用一次，用于治疗伴有代偿性肝病的成人慢性乙肝病毒感染患者，是近十年内首个被批准用于治疗慢性乙肝的药物。

2016年12月，日本卫生劳动福利部(MHLW)批准TAF用于慢性乙型肝炎患者;2017年1月，欧盟授权吉利德乙肝药物进入欧洲市场。2018年11月14日，国家药监局批准了吉利德的丙酚替诺福韦片(英文简称TAF，商品名韦立德)上市，用于治疗成人和青少年(12岁以上，体重超过35kg)慢性乙型肝炎，该产品是国内最新的抗乙肝病毒治疗药物。

韦立德是一种创新型、靶向性、替诺福韦(Tenofovir)前药，与富马酸替诺福韦酯(Viread，TDF)300mg相比，只需要少于1/10的剂量便可获得相似的抗病毒效用，药物对骨密度以及肾脏影响较小。韦立德在中国上市后，将成为第一代替诺福韦更新换代的品种，抗乙肝病毒药物治疗市场将发生新的变局。