测序百家 | 瑞典皇家工程院院士Mathias Uhlen教授：基因测序可以为每位癌症患者服务

2003年，开放性知识源——人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas，HPA）创建，为癌症预测与诊治提供可靠的参考依据。2017年，Science相继发表首个人体蛋白质亚细胞定位图和首个人类癌症病理图谱，让我们距癌症精准治疗更进一步。以上这些重磅研究的背后，有着同一位科学家的身影——Mathias Uhlen。

Mathias Uhlen是瑞典皇家工程院院士、瑞典皇家理工学院教授。他被人们所熟知的身份就是人类蛋白图谱计划的领导者。Uhlen教授主要研究领域包括蛋白质组学、抗体工程以及精准医学的基础研究和临床应用，在测序技术与测序设备的研发方面也有丰富的经验。在第十三届国际基因组学大会（ICG-13）期间，测序中国在华大智造展位上专访了Mathias Uhlen教授，就测序技术的发展、人类蛋白质图谱计划、临床癌症研究面临的挑战等问题进行了交流探讨。

近年来，测序技术的发展革新速度加快，二代测序技术的兴起，使基因测序的应用范围不断扩大。Uhlen教授不仅参与了第一代DNA测序仪的研发，其领导开发的焦磷酸测序技术更是引领了二代测序仪的发展。他认为，推动测序技术不断发展进步的驱动力不外乎三点：第一，更低的测序成本。基因测序需要降低成本，才能适应医院及临床应用场景；第二，更好的数据质量；第三，取样必须变得更容易。以上三点在全球科学家的努力下，正在不断被改进、解决。

采访中，Uhlen教授强调：“目前基因测序技术正处于一个高速发展阶段，我们已经拥有了高通量、低成本的测序技术。如今的研究重点是如何成功将测序技术应用到更多的场景中去，尤其是医院及临床。”

近年来，基因测序技术屡有创新突破，桌面式、便携式测序设备已经成为现实。从Sanger测序、焦磷酸测序到单分子实时测序、纳米孔测序，测序技术的整个发展历程就是不断解决技术不足，满足市场需求的过程。随着测序技术的日趋成熟，测序成本也随之降低，成功的商业、临床实际应用案例，更让人们对测序技术的未来发展与应用充满了期待。

Uhlen教授告诉测序中国，当前测序技术的发展主要受高通量、低成本解决方案的驱动。目前的测序技术已经相当先进了，很有可能维持到下个十年。如果能够继续开发、完善针对实验室的测序仪，满足小型样本测序研究与临床诊断的需求，测序技术的发展与应用普及将会更进一步。

测序技术的不断升级优化，让人们有机会深入了解生命与疾病的本质。基因固然重要，但基因组中微小的变化，也可以通过蛋白质产生巨大的生理差异，所以了解蛋白质组也有助于阐释疾病的内在机理。2003年，以Uhlen教授为首的瑞典科学家开启了HPA项目，旨在研究人类蛋白质的组织和细胞分布信息。更令人兴奋的是，该项目的所有知识资源全部可开放获取，包括几千篇文献资料等其他资源。

构建人类蛋白质组图谱意味着更深入、细致地研究蛋白质功能。Uhlen教授认为：“我们每个人身上都拥有约2万个基因可编码蛋白质。对于每个人类生物学和疾病研究者来说，了解基因构建模块是十分必要的，例如了解心脏和大脑的基因模块将有助于相关疾病的诊断与治疗。HPA的研究成果可以为研究者提供全面的基础知识，为阿尔兹海默病等疾病的研究提供支持。”

此外，他还介绍道：“HPA项目除了在精准医学的疾病研究与治疗方面提供帮助，还可以为药物研发提供信息指导，预测候选药物与蛋白的相互作用，为未来的医学发展提供可能的方向。目前，HPA网站每个月的访问量近30万，来自全球主要的制药公司每天都会访问HPA，其中也包括中国的制药公司。”

基因测序在癌症诊断与治疗中的重要作用毋庸置疑。对此，Uhlen教授很坚定的表示：“我坚信世界上所有的癌症患者都会被测序。这是非常明确的临床需求。对患者肿瘤进行精确的基因测序，能更好地制定临床治疗方案。我对精准医学在癌症治疗中的应用十分有信心。”2014年，HPA研究团队发表了首个人类蛋白质图谱；2017年，该团队又相继发布了癌症病理图谱、人蛋白质亚细胞定位图。HPA项目公布的多项研究成果可帮助医生根据临床数据，为患者提供个性化的治疗方案，并进行生活方式的指导。“除了癌症，在其他疾病的研究与治疗中，精准医学也将发挥巨大作用。通过结合基因组学数据与其他组学数据，如来自血液样本的蛋白组学数据等，可以对疾病进行更加精准的诊断与治疗。未来这将成为一个庞大的应用领域。”

HPA研究运用了多种组学测序与分析技术，其中一项重要测序技术就是RNA测序。Uhlen教授表示，目前，转录组学分析手段对RNA表达定量的灵敏度已经非常高，通过RNA测序进行转录组分析，就可以了解基因在不同组织的表达情况。

“RNA翻译表达产生蛋白质，对每个蛋白生成特异抗体就能确认这些蛋白的准确位置信息。再对比转录组学数据及抗体成像数据，我们就可以将两者结合起来建立准确的人类蛋白图谱，同时也是人类RNA图谱。通过蛋白图谱我们能更深入地了解RNA和相应的基因，也可以利用检测到的RNA研究蛋白，这是一个十分有趣的验证过程。所有研究过程都要在严格的质量规范管控下进行精准的数据分析，以保证验证结果的准确性。”

临床癌症研究是一项综合性研究，面临着多方面的挑战。除了严格的测序流程与数据质量控制，在生物标志物研究领域，我们同样面临着挑战。Uhlen教授举例道：“已有生物标志物或蛋白质多是根据患者总体水平分析得到，是从群体角度诠释疾病及其机理。当面对一位具体患者时，现阶段我们很难将这样的生物标志物成功转化，并应用于临床治疗。我们拥有很好的群体来源的生物标志物，但个体来源的非常少。为解决这一现状，研究人员需要更好的数据处理工具，更高质量的基因数据和临床数据，来满足精准医疗的需求。或许我们可以将基因组学、蛋白质组学和代谢组学结合起来，从不同的角度了解疾病，为疾病的诊断治疗开辟新的思路。”

采访接近尾声，Uhlen教授提到，HPA项目组已经与华大Lars bolund再生研究所签署合作谅解备忘录，双方将共同致力于猪的转录组图谱研究。他表示，HPA研究团队与华大在不同的研究项目中有近15年的非正式合作。2017年，双方就猪脑部转录组图谱的项目展开了正式合作，研究猪大脑不同部位的蛋白分布与表达。该研究使用了华大华大智造的技术与设备，HPA研究团队对华大智造高通量测序平台提供的高质量测序数据十分满意。

HPA项目的研究仍在继续，相信随着测序技术与测序设备的不断进步完善，Uhlen教授及其研究团队将为我们带来更多惊喜，为推动精准医疗的进一步发展做出贡献。