一种基因突变可以导致智力残疾 癫痫发作和共济失调

发现DNA修复中涉及的遗传途径中的突变可以帮助医生优化个性化的癌症治疗并减少治疗副作用。

“这是药物基因组学和个性化医学重要性的一个很好的例证。我们可以通过在给予治疗之前了解患者的基因构成来拯救生命，”Zewail科技城基因组学中心的Sherif El-Khamisy说。 ，埃及，共同领导该研究报告的自然遗传学。

当DNA双螺旋或其部分被解开时，扭曲的张力增加，这通过拓扑异构酶II(TOP2)释放，其诱导DNA螺旋的两条链中的暂时断裂。然而，有时这些断裂不能重新密封，导致DNA损伤。这种病变可以通过不同的酶Tyrosyl DNA磷酸二酯酶-2(TDP2)修复。

由El-Khamisy共同领导的团队于2009年发现了TDP2，预测该酶对于维持神经组织的遗传完整性也至关重要。“预测还发现，接受基于拓扑疗法的癌症患者[通过促进TOP2错误活性杀死癌细胞的治疗]如果没有TDP2会产生严重的毒副作用，TDP2可以修复这种类型的休息，“他解释道。

通过观察接受拓扑治疗和反应过度的患者，研究小组发现了一个突变，导致TDP2被截断，患者的兄弟姐妹表现出智力障碍。他们分别扫描了几代高度近亲爱尔兰家族的基因组，其中三兄弟表现出运动障碍，癫痫和精神发育迟滞，以确定候选突变。他们发现TDP2基因的纯合突变(发生在两个拷贝中)导致编码TDP2的mRNA的错误处理，导致截短的蛋白缺失对其正确功能必不可少的结构域。

为了准确理解功能性TDP2的损失如何影响神经功能，研究人员使用了一种细胞模型，其中可以化学诱导某组基因的表达。他们减少了这些细胞中TDP2的表达，然后化学诱导了DNA转录。他们注意到与对照相比，处理细胞的转录显着降低。减少表明突变的TPD2通过破坏参与神经细胞发育和维持的基因的转录而引起神经功能障碍。

El-Khamisy说，这些发现可以指导临床实践优化癌症治疗。“我们应该改变医疗保健实践，并根据他们的TDP1和TDP2水平对接受Topo治疗的患者进行分层。这对于避免不必要的毒副作用和最大化治疗效果至关重要。”

开罗大学的微生物学家Nourtan Abdeltawab表示，调查结果非常重要。“我希望通过本文这样的证据，临床医生，临床药剂师，患者以及最重要的资助机构将开始理解在更广泛的范围内应用药物基因组学的必要性。”