NIH和合作者确定了Carey-Fineman-Ziter综合征的基因组原因

马里兰州贝塞斯达， 2017年7月6日，星期四 - 一个国际研究小组已经确定了Carey-Fineman-Ziter(CFZS)综合征的基因组突变，这是一种非常罕见的先天性肌病(遗传性肌肉疾病)，其特征是面部无力，小或收缩的下巴，腭裂和脊柱弯曲(脊柱侧凸)，以及其他症状。研究人员确定CFZS是由基因突变引起MYMK编码的蛋白质myomaker。这种蛋白质是胚胎发育过程中肌细胞(成肌细胞)融合到肌纤维(肌管)和损伤后肌细胞再生所必需的。该研究于2017年7月6日在Nature Communications上发表。

“基因组学技术的进步和团队科学的力量使我们能够确定这种非常罕见的疾病的原因，这是在约翰凯里博士和犹他大学同事首次描述35年后，”国立卫生研究院院长说弗朗西斯科林斯，医学博士，博士，该研究的共同作者。 (参见Carey博士和受CFZS影响的家庭的相关故事和视频)。

“这项发现将提高医生诊断这种疾病的能力，并为家庭提供准确的遗传咨询和治疗，”医学基因组学和代谢的共同主要作者，医学科学家和临床医师，医学博士，医学博士Irini Manoli说。美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所(NHGRI)的遗传学分会。患有CFZS的人有时被误诊为Moebius综合征，这是另一种以面瘫为特征的非常罕见的疾病。

Manoli博士说，揭示细胞 - 细胞融合缺陷可导致先天性肌病(遗传性肌肉疾病)为CFZS和其他肌肉疾病的治疗和肌肉再生开辟了一条新途径。“此外，”她说，“这种罕见的遗传综合症提供了对肌肉发育对颅面和骨骼骨形成影响的新见解。”

除了NHGRI，研究合作者还包括国家神经疾病和中风研究所(NINDS)，NIH临床中心，哈佛大学附属波士顿儿童医院，纽约西奈山伊坎医学院的研究人员。盐湖城的犹他州和新西兰达尼丁的奥塔哥大学。这项研究是由莫比乌斯综合症研究联盟在美国国立卫生研究院和莫比斯综合症基金会的支持下进行的为期三年的研究。

该研究的目的是更多地了解Moebius综合征和其他先天性面部无力症的遗传学和临床特征。为此，该财团将63​​名患者带到了受Moebius综合征和其他遗传性面部无力症影响的NIH临床中心及其家属进行详细的多系统评估，包括脑部和肌肉成像研究以及肌肉活检。研究人员通过NIH临床中心的合作研究机会进行了合作，这是一种新的资助机制，鼓励校内和校外研究人员在NIH临床中心一起工作。

研究人员进行了详细的表型分析(鉴定了DNA序列的物理特性)。他们还采用了最新的基因组工具，包括来自三个不相关家庭的受影响兄弟姐妹的血液DNA 外显子组测序，以及其中一个受影响个体的肌肉活检。为了确定与CFZS相关的基因组突变，三个实验室 - 由波士顿儿童医院的Elizabeth Engle医学博士分别领导，来自奥塔哥大学的医学博士Stephen Robertson和犹他大学医学博士John Carey分析了外显子组来自三个家族中的每一个的序列数据。在每个家族中发现突变的基因中，只有基因MYMK这三个人都很常见。敲除小鼠模型(基因组改变的小鼠，由于缺乏特定基因而繁殖)显示出完全缺乏肌肉发育，导致新生小鼠的早期死亡，使得该基因成为进一步研究的有希望的候选者。

使用CRISPR-Cas9技术，一种在精确位置编辑DNA的工具，由Silvio Alessandro Di Gioia博士和Engle博士领导的团队生成了具有突变的mymk基因的斑马鱼。受影响的突变斑马鱼体型较小，肌肉发育异常，颌骨畸形，与患者表型相似。然后，研究人员进行了进一步的功能研究，以验证每种基因组突变的严重程度。

研究人员能够通过将正常的人类MYMK基因产物注入突变体鱼中来纠正受影响的斑马鱼的肌肉。这一成功为恢复肌肉中的MYMK功能带来了希望，作为治疗CFZS和减少这种疾病的任何潜在进展特征。

世界上只有8人被诊断出患有MYMK突变的CFZS，部分原因是因为它尚未被人们认识到。现在，研究人员已经确定了该综合征的基因组原因，可以将其添加到先天性肌病的诊断基因组中。Manoli博士说，这将提高诊断的速度和准确性，并增加对疾病严重程度和结果的理解。