肿瘤和血管的阴谋者在耐药性方面

卡塔尔威尔康奈尔医学院(WCMC-Q)的新研究发现了卵巢肿瘤如何对常用的抗癌药物贝伐单抗产生耐药性的线索。

卵巢癌是全球女性中第七大流行的癌症，也是海湾国家15岁以上女性中第5位最常见的癌症。它每年造成数万人死亡，统计数据显示，只有45%的卵巢癌女性可能在确诊后存活五年。

WCMC-Q科学家研究了卵巢肿瘤微环境，以了解它们如何与血管内层细胞“血管内皮细胞”进行“沟通”。

“无论肿瘤灌注如何，我们都表现出内皮细胞维持肿瘤的作用，”WCMC-Q基因医学副教授Arash Rafii说，该研究发表于Molecular Cancer Therapeutics。

“我们认为我们有能够有效杀死癌细胞的药物。然而，解决方案在于更好地理解癌细胞和内皮细胞之间的相互作用，并能够设计出可以破坏前体细胞[微环境]的治疗方法。“

贝伐单抗是一种抗癌药物，通过阻止血管内皮生长因子(VEGF)与其受体结合来抑制肿瘤中的新血管生长。这最终会切断肿瘤的营养和氧气供应，并阻止转移进入循环的入口点。

但是，尽管有最初的积极作用，但撤回药物可导致肿瘤快速再生，患者的健康状况加速下降。大多数肿瘤长期对贝伐单抗产生耐药性。

通过研究培养中的卵巢癌细胞系，WCMC-Q研究人员发现癌细胞和血管内皮细胞之间的通讯导致一种称为Akt途径的途径的激活，该途径导致内皮细胞增殖。这刺激了新血管的生长。

虽然他们的研究表明贝伐单抗可以中和卵巢癌细胞中的VEGF，但研究小组检测到了一种称为成纤维细胞生长因子(FGF)的生长因子水平。这刺激成纤维细胞的合成，成纤维细胞是结缔组织中最常见的细胞。据报道，卵巢癌患者的FGF水平升高。

他们发现阻断FGF对新形成血管的运动影响很小，但它严重损害了血管的形成。这似乎指出FGF作为血管形成中涉及的有效因子的作用。

研究人员还发现，即使VEGF受到抑制，FGF也能够在内皮细胞中诱导Akt活化。用FGF处理内皮细胞导致贝伐单抗抗性。

该团队用抗体中和FGF，导致内皮细胞中Akt途径的正常功能降低。当贝伐单抗被添加到抗FGF中时，存在协同效应。这表明内皮细胞的Akt活化依赖于VEGF和FGF的分泌。

单独阻断FGF不会影响内皮细胞的存活。然而，它确实逆转了对贝伐单抗的抗性。

Rafii解释说，在肿瘤中，内皮细胞不仅可以诱导血管形成，还可以转化为能够维持肿瘤生长的宿主细胞。

研究人员认为，对于对贝伐单抗耐药的卵巢癌，FGF和Akt通路可能成为治疗策略的目标。

“似乎肿瘤细胞分泌的FGF可以作为促血管生成细胞因子起作用。目前尚不清楚FGF是否是唯一负责任的[因子]，“他补充道。

该研究进一步阐明了抗VEGF治疗临床耐药机制。“我们正朝着更好的理解迈进......但我们仍然没有经过验证的解决方案，”拉菲说。“这些研究为进一步探索开辟了更多的途径而不是治愈，”他强调说。