发现结构蛋白X染色体失活的重要因素

马萨诸塞州总医院(MGH)的一个研究小组已确定结构蛋白的重要作用在不活跃的X染色体的沉默,这一过程可以防止相同基因的两个副本被表达在雌性哺乳动物,它携带X染色体的两个副本。在他们的报告发表在《细胞》杂志上,研究人员描述发现所需的SMCHD1蛋白质是不活跃的X染色体块的方式处理它的基因的表达。

“我们发现SMCHD1蛋白的影响基因表达通过调节不活跃的X染色体的折叠成其独特的构象,从而防止其基因的表达,”Wang chen yu博士说,MGH部门的分子生物学、细胞的第一作者论文。“SMCHD1突变与一些人类疾病相关,包括严重的肌肉萎缩症和综合症的婴儿的鼻子无法发展。我们的发现表明,错误折叠chromatin-the染色体DNA缠绕在组织蛋白构成的结构称为histones-may在这些疾病中发挥作用。”

当哺乳动物染色体褶皱适合细胞的细胞核,他们通常被组织成两个“compartments-an活跃的一个隔间,其中包含许多积极转录的基因,和一个不活跃的隔间,其中包含几个基因很少如果转录。每个隔间进一步划分为“拓扑关联域”(TADs)包含遗传元素经常在有点但TADs之间很少交流。

X染色体inactivation-which发生在早期胚胎development-reconfigures染色质形成一个独特的通过一个大型的中介叫做Xist RNA分子。Xist整个染色体的传播诱发它折叠成两大构造域,然后合并成一个“compartment-less”结构,抑制转录的基因在染色体上。

研究蛋白质的因素可能调节X失活的过程中,团队成员集中在SMC的家庭结构蛋白,来调节染色体构象。先前的研究发现SMCHD1高纯度活性X染色体和失活过程似乎是至关重要的。团队的老鼠细胞实验首次证实SMCHD1的存在是必要的沉默不活跃的X染色体上的基因子集。

然后发现失去SMCHD1阻止Xist整个染色体的传播,使两大领域,该小组名为S1和S2隔间,被合并成典型的compartment-less不活跃的X结构。通过桥接S1和S2隔间,SMCHD1发现诱导他们合并的构象防止基因表达。没有蛋白质两个隔间持续,允许40%的基因的表达应该是一个不活跃的染色体。

资深作者珍妮·t·李,医学博士,博士,MGH分子生物学,指出她的团队希望进一步调查的过程SMCHD1合并S1 / S2隔间和潜在变异SMCHD1突变可能如何影响活性X构象和基因沉默。她说,“获得的知识也可以用来激活不活跃的X染色体来治疗某些疾病,如神经发育障碍Rett综合症和CDKL5障碍。但是因为角复活可能不必要的副作用,我们研究的主要目标之一是实现specificity-turning在一个或几个特定的基因但不是所有x连锁基因。我们知道某些X染色体基因是特别敏感SMCHD1的损失,因此,在未来我们可以利用微分灵敏度打开特定基因."