DNA修复机制证明对线粒体完整性至关重要

研究人员发现了线粒体中活跃的DNA修复机制，线粒体是细胞的动力源，可能成为几种神经和年龄相关疾病的基础。该研究结果还提供了癌症的治疗靶点，并揭示了新的体外受精技术1中的潜在风险。

这一发现建立在谢菲尔德大学和埃及Zewail科技城遗传学家Sherif El-Khamisy十多年的研究基础之上。

2005年，El-Khamisy表明TDP1是一种已经与神经系统疾病相关的基因，对于修复TOP1蛋白质功能失常时受损的核DNA是必要的。

通常情况下，TOP1会切断其中一条DNA链，解开分子进行转录或复制，然后修复切割。当进程停止或失火时，TOP1不会修复切割，需要TDP1来修复损坏。TOP1和TDP1均由核基因组编码。

几年前，El-Khamisy开始发现这些与蛋白质相关的DNA断裂是否也发生在具有自己基因组的线粒体中。虽然TOP1不太可能停滞并且在更小和更简单的线粒体基因组中造成损害，但线粒体也产生可能干扰TOP1的活性氧物质。

“线粒体DNA的完整性多年来一直被忽视，修复它的机制尚未得到很好的表征，”El-Khamisy说。

为了研究TOP1和TDP1在线粒体DNA中的作用，El-Khamisy的团队设计了一种系统，其中TDP1可以在携带正常TOP1或突变版本的细胞中暂时失活，留下未修复的缺口。当他们从这些细胞中提取线粒体时，他们发现单独的TOP1突变只有轻微的影响，而缺乏TDP1的细胞有更多的DNA断裂，并且组合中的两个变化导致断裂的数量超过正常数量的十倍。

“许多实验非常优雅，特别是使用突变线粒体TOP1来专门研究TDP1在修复线粒体DNA中的作用，”未参与该研究的DNA损伤专家Michael Weinfeld说。

TDP1的缺席引发了一系列损失。随着未修复的断裂累积，线粒体基因的转录停滞不前。线粒体和核转录之间的不平衡破坏了线粒体的能量产生机制，这是由两个基因组编码的成分构建的。发生故障的发电厂产生更多的活性氧物质，这会干扰TOP1，产生更多的DNA断裂并使细胞更加麻烦。

该研究结果提出了“三亲婴儿”的潜在问题，其中卵子或胚胎中的有缺陷的线粒体DNA被来自供体的健康DNA替代。

“三亲婴儿的想法是基于线粒体和细胞核之间几乎没有相互作用的假设，但我们已经证明核基因编码的修复工具包对维持线粒体DNA完整性非常重要，”El- Khamisy小心翼翼地说：“在线粒体置换术之前筛选像TOP1和TDP1这样的酶可能很重要。”

该团队目前正在调查与TDP1突变和其他蛋白质相关DNA断裂相关的神经系统疾病是否起源于线粒体而非细胞核，以及与英国癌症研究中心合作开发可能特别破坏线粒体DNA修复的小分子抑制剂。在癌细胞中。