以前未知的遗传畸变被发现与阿尔茨海默病的进展有关

在对死后人脑组织RNA的大规模分析中，西奈山和哥伦比亚大学伊坎医学院的研究人员已经确定了与阿尔茨海默病进展相关的特定RNA剪接事件。在他们于2018年10月发表在Nature Genetics上的研究中，研究人员提出了一个全面的全基因组图谱，显示老化前额叶皮质中的RNA剪接变异，这将成为阿尔茨海默氏症研究的新资源。

RNA剪接是从RNA前体中去除非编码序列或基因并将蛋白质编码序列连接在一起的过程，导致多个蛋白质变体由单个基因编码。RNA剪接导致巨大的蛋白质多样性。剪接调节和异常剪接的基因突变以前与肌萎缩侧索硬化症(ALS)和孤独症有关。

“最重要的是，这些对衰老大脑中遗传机制的新见解将有助于为靶向RNA的生物标志物和阿尔茨海默病的治疗干预提供新的策略和方向，”该研究的第一位也是共同通讯作者，Towfique Raj博士，助理说。位于西奈山的Ronald M. Loeb阿尔茨海默病中心，神经科学与遗传学和基因组科学系的教授。

Raj博士解释说，一类称为反义寡核苷酸的化合物可用于靶向特定的RNA序列(剪接位点)，从而阻止它们指导某种蛋白质的产生。“这类药物在治疗一系列脑疾病方面显示出前景，包括脊髓性肌萎缩症，肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病。”

“我们的转录组范围广泛的皮质RNA剪接参考图是一种新的资源，为许多不同的神经和精神疾病提供见解，”Philip De Jager博士说，他是该研究的高级和共同通讯作者，主任哥伦比亚大学转化和计算神经免疫学中心。“例如，我们定义了导致阿尔茨海默氏症易感性的三种遗传变异的机制。这些变异改变了目标阿尔茨海默氏症基因的不同版本的比例，导致细胞功能改变，最终导致神经病理学的积累。”