突触基因调控的早期变化可能导致阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症，包括记忆丧失和认知能力下降。AD患者在其大脑中发生多种异常蛋白质结构，被认为会破坏或损伤神经细胞(神经元)。这些结构中的一种，即老年斑，由在正常神经元之间的空间中形成的β-淀粉样蛋白(Aβ)肽组成。

AD患者的许多高级临床试验试图通过靶向这些斑块进行移除来减缓或逆转疾病。然而，尽管Aβ聚集成功减少，但这些试验大多未能改善AD患者的记忆或认知功能。在形成Aβ聚集体之前，研究揭示了某些蛋白质(包括SRRM2)的磷酸化(化学修饰)的变化。这种蛋白质被认为是一种称为剪接的基因调控形式，但其确切的功能尚不清楚。

现在，由东京医学和牙科大学(TMDU)领导的日本研究小组已经检测了AD小鼠模型中SRRM2磷酸化的水平，并发现它们在Aβ聚集之前增加。这最终阻止了SRRM2的核转运并导致PQBP1蛋白水平降低，这与神经发育和智力障碍有关。研究结果在Molecular Psychiatry中报道。“我们发现，SRRM2磷酸化的增加阻止了它与另一种有助于蛋白质折叠的蛋白质的相互作用，”第一作者田中光田说。“在没有这种相互作用的情况下，SRRM2仍未展开，因此未被转运至细胞核并在细胞质中降解。”

该团队接下来测量了早期AD小鼠和人类终末期AD患者以及人AD iPS细胞的大脑皮层中SRRM2和PQBP1蛋白的水平。与健康对照中的相应量相比，两种蛋白质都大大减少。“为了找出PQBP1在体内减少会产生什么影响，我们生成了PQBP1基因被破坏的敲除小鼠，”相应的作者Hitoshi Okazawa解释道。“我们观察到认知能力下降和突触形态的变化，它们是神经元之间允许电和化学交流的连接点。这些变化是由突触基因剪接模式的破坏引起的。”含有PQBP1的病毒载体用于恢复这些小鼠中的突触蛋白表达。这不仅恢复了PQBP1的表达，而且还恢复了异常表型。这些发现为AD病理学中涉及剪接蛋白质的早期变化提供了新的见解，提示了病毒载体进行基因治疗的可能性。