瑞士制药巨头诺华公布心衰药物里程碑临床研究PIONEER-HF结果

瑞士制药巨头诺华(Novartis)近日在美国芝加哥举行的美国心脏学会(AHA)科学会议上公布了心衰药物Entresto(sacubitril/valsartan)里程碑临床研究PIONEER-HF的结果。

PIONEER-HF是一项前瞻性、多中心、双盲、随机、对照临床研究，旨在因急性失代偿性心力衰竭(ADHF)事件而收住入院且病情稳定的射血分数减低心力衰竭(HFrEF)患者中评估住院期间启动Entresto治疗相对于临床常用心衰药物依拉普利(enalapril)的安全性、耐受性和有效性。研究中共入组了881例18岁及以上患者，这些患者平均年龄61岁、射血分数(EF)≤40%、氨基末端B型利钠肽前体水平升高(NT-ProBNP≥1600pg/mL或b型钠尿肽[BNP]≥400pg/mL)，不轮其诊断时间和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)和/或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的治疗持续时间。研究中，收住入院患者在病情稳定后随机分配接受每天2次Entresto或依拉普利治疗。主要终点是治疗第4周和第8周NT-proBNP相对基线的时间平均比例变化。

数据显示，该研究达到了主要终点，Entresto治疗的患者时间平均NT-proBNP水平相对基线下降47%，依那普利治疗组降低25%，这转化为Entresto相对依那普利可带来29%的具有统计学意义的显著降幅(95%CI:0.63-0.81，p<0.0001)。此外，在启动治疗后一周内，Entresto治疗组就观察到了NT-proBNP显著降低。值得注意的是，Entresto降低NT-proBNP方面的优越性在ADHF收住入院后病情稳定的不同HFrEF患者群体中具有一致性，包括那些新诊断的HFrEF患者、未接受ACEi/ARB治疗的患者以及非裔美国人。

预先指定的探索性分析显示，在治疗8周期间，与依那普利相比，Entresto将死亡、心衰再住院(住院时间≥24h)、需要植入左心室辅助装置(LVAD)或列入等待心脏移植名单的复合事件风险显著降低了46%。该结果主要是由Entresto治疗组的患者死亡和再住院减少所驱动。研究中没有发现新的安全信号，2个治疗组严重不良事件发生率相似，均≥0.5%。Entresto可用于降低慢性HFrEF患者(NYHA心功能分级II-IV)CV死亡或HF住院风险。

该研究的首席研究员、耶鲁医学院心脏病学教授Eric Velazquez评论称：“这项具有里程碑意义的临床研究的结果将有助于阐明我们治疗入院急性心力衰竭患者的基本方法。根据该研究结果，一旦确诊急性心力衰竭、患者血液动力学稳定、并且证实射血分数低，应立即开始使用Entresto治疗，以减少神经激素激活并降低出院后心力衰竭再住院的风险。

Entresto是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统(NP系统，钠尿肽系统)，同时抑制有害系统(RAAS系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统)，被认为能够减少衰竭心脏的应变。Entresto结合了诺华高血压药物代文(Diovan，通用名：valsartan，缬沙坦)和sacubitril，后者是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制，valsartan则是一种血管紧张素II受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。

Entresto于2015年7月获美国FDA批准，用于射血分数降低的心衰患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。Entresto以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，被认为是过去20多年来心衰治疗领域的一个伟大突破，该药也是首个在临床研究中疗效显著超越标准治疗药物依那普利的药物，而且表现出了更高的安全性，是过去十多年来心脏病学领域最重要的进展之一。

在中国市场，Entresto(诺欣妥)已于2017年7月获批，用于射血分数降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的风险。

根据医药市场调研机构EvaluatePharma今年5月发布的报告，Entresto在2017年的全球销售额为5.07亿美元，2024年的全球销售额预计将达到44.26亿美元，预测期间的年复合增长率高达36%，将成为推动诺华未来增长的一款重要产品。