Science谜题终破解 蛋白WDFY4在交叉呈递中起着关键作用

要想让适应性免疫系统检测胞内感染，微生物蛋白片段(即抗原)必须由抗原呈递细胞表面上的MHC-I(I型主要组织相容性复合体)进行呈递。这需要MHC-I分子和来自传染性病原体的肽进行精细的胞内折叠，接着将这些肽展示在抗原呈递细胞的表面上，从而激活附近的CD8+ T细胞以便攻击入侵的传染性病原体。

作为这个经典的MHC-I抗原呈递的一种变种形式，一部分称为树突细胞的专职抗原呈递细胞---Batf3依赖性的CD8α+/XCR1+经典树突细胞(classical dendritic cell, cDC1)---执行交叉呈递( cross-presentation)，即这个cDC1细胞亚群利用MHC-1靶向呈递来自内化的微生物、死亡的受感染细胞或癌细胞的外源肽。交叉呈递被认为是诸如cDC1之类的先天性免疫细胞激活和启动T细胞免疫反应的一种主要方式。交叉呈递有潜力激发细胞毒性CD8+ T细胞抵抗胞内病原体和癌细胞，但是这一点是如何实现的已困扰了免疫学家们几十年的时间。

在一项新的研究中，Derek J. Theisen等人在小鼠中对对交叉呈递的调节物进行功能性的CRISPR筛选，鉴定出蛋白 WDFY4(WD repeat- and FYVE domain–containing protein 4, 含有WD重复序列和FYVE结构域的蛋白4)在cDC1介导的交叉呈递但并不在经典的MHC-I抗原呈递中起着至关重要的作用。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上，论文标题为“WDFY4 is required for cross-presentation in response to viral and tumor antigens”。

这些研究人员证实WDFY4在这个cDC1细胞亚群中特异性地发挥作用，因而也在交叉呈递中发挥着特异性的作用。这揭示出作为一种治疗靶标，WDFY4调动细胞毒性CD8+ T细胞来抵抗肿瘤和受感染细胞。

这些研究人员进一步发现，WDFY4并不是MHC-II抗原呈递所需的，也不是单核细胞来源的树突细胞执行的交叉呈递所需的。不同于Batf3–/–小鼠的是，Wdfy4–/–小鼠表现出正常的淋巴细胞群体和非淋巴细胞的cDC1细胞群体，这些细胞群体产生IL-12，抵抗刚地弓形虫感染。然而，与Batf3–/–小鼠相类似的是，Wdfy4–/–小鼠不能够在体内激发病毒特异性的CD8+ T细胞，也不能诱导肿瘤排斥，这就揭示出这个cDC1细胞亚群介导的交叉呈递在抗病毒免疫反应和抗肿瘤免疫反应中起着至关重要的作用。