氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定（6-9倍）[1,2]。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成，此外，氘代可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标[3]。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险最简单和最直接的方式之一。
图1 全球氘代药物专利申请趋势
国外研究进展
近10年来，一批专注于氘代研究的公司在新药研发领域取得了巨大成功。其中，国外最为著名的莫过于Auspex（TEVA收购）和Concert两家。Auspex公司于2001成立，2014年在美国纳斯达克上市，仅有35名雇员。在2015年公布了旗下明星氘代产品SD-809(氘代四苯喹嗪)的临床三期试验数据后，TEVA公司斥资32亿美金（溢价率42%）将其收入囊中。2017年，SD-809作为全球首个氘代药物获FDA批准用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动（HD），商品名为AUSTEDO™。与未氘代的四苯喹嗪相比，AUSTEDO能够显著减慢代谢过程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍[4]。因此，通过降低给药量和用药频率，AUSTEDO副作用更小，病人的抑郁及自杀倾向减轻，同时抑制戒断反应的出现。据Evaluate Pharma预测，Austedo在2022年销量有望达到6.67亿美元。
Concert公司由越南裔美国人Roger D. Tung博士于2006年创立，2014年在美国纳斯达克上市，公司仅60余名职员，市值最高达7亿美金。目前，Concert公司是氘代药物研发管线最多的公司，有超过50余个氘代产品申请了美国专利，其中，有近10个氘代产品已经进入临床试验。此外，国外多家大型制药企业如BMS，GSK及辉瑞等在氘代领域也有布局。
表1 国外氘代药物临床情况
Notes: + Terminated; ++ No Development;* Discontinued
国内研究进展
随着大批高新技术人才回国投身于医药研发领域，国内的新药开发技术得到了突飞猛进的发展，氘代技术也不例外。其中，苏州泽璟和成都海创两家新药研发企业无疑是国内氘代药物开发的领导者。
苏州泽璟由国家“千人计划”专家盛泽林博士于2009年创立，致力于抗肿瘤、血液疾病等领域新药研发和生产。目前，该公司已完成了4亿人民币的B轮融资，申请了近100项发明专利，其多个氘代产品已经进入临床试验。其中，该公司开发的氘代药物多纳非尼和奥卡替尼分别获得国家重大专项和特殊审批资格，目前，正在进行Ⅲ和Ⅰ期临床试验。
成都海创由国家“千人计划”专家、四川大学教授陈元伟博士于2013年创立，先后获得成都盈创动力和海思科各3000万战略性投资。公司利用其核心氘代药物技术（Deuterated Drug Technology，DDT）开发了包括治疗前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、痛风等疾病的多个创新药物，其首个进入临床试验的氘代产品HC-1119已经以3000余万人民币转让给四川海思科。HC-1119属于恩杂鲁胺的氘代产品，用于去势抵抗性前列腺癌的治疗，目前正在华西医院进行临床Ⅰ/Ⅱ期试验，最近在美国举行了HC-1119全球III期临床试验专家咨询会，即将启动III期临床试验。据海创和海思科方面表示，HC-1119有望2020年国内申报上市，未来的市场空间有望超过20亿人民币。
表2 国内氘代药物研究进展
新研究提供了对高加
Human Cell Atlas数
基因发现可以消除狗
10省市将开展角膜获
20位高手角逐金笔奖
迈向“高清”基因组
国家药监局公示首批
32年研发，耗资7亿
第三届IGC China 20
补体激活的复杂性阻
