肿瘤早期筛查的机遇及挑战

近几年来，随着国内基因测序仪的不断推广，测序成本逐步降低，基因检测服务的市场正在迅速扩大，其中利用基因测序技术开展肿瘤早期筛查服务是多家企业关注的重点方向，未来服务的内容和质量有望逐步得到提高。本文拟对目前的基本情况做初步的探讨。

基因测序概况

目前基因测序产业链的上游为基因测序仪设备和配套试剂生产商，市场份额主要由Illumina、赛默飞世尔、罗氏等跨国企业占据。中游的基因检测服务商和下游的基因检测服务使用者对上游厂商提供的基因测序仪具有较大的依赖性。

2014年2月，CFDA和卫计委联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理通知》，明确规定了基因测序诊断产品属于医疗器械，要求其按规定申请产品注册，进口产品需要在本国先得到批准(比如在美国获得FDA批准)，才能在中国申报。未获准注册的医疗器械产品，不得生产、进口、销售和使用。

Illumina和赛默飞世尔，在公司的测序仪通过CFDA审批之前，分别通过与贝瑞和康、安诺优达、华大基因和达安基因等本土公司合作生产测序仪，进入中国市场。2018年8月Illumina的MiSeqDx基因测序仪获得CFDA的批准，这是Illumina在中国首个通过CFDA批准的新一代测序(NGS)系统，能够部署到医院，医院可以独立操作。MiSeqDx基因测序仪进入中国将进一步推动基因测序仪的普及，使得国内高通量测序的成本继续下降。

相比之下，中下游企业对上游企业的测序试剂的依赖性并不像对测序仪的依赖性那么强。相对于测序仪而言，测序试剂等耗材的技术壁垒较低，研发投入相对较少。这使得国内基因测序企业纷纷以检测试剂盒连同测序仪共同申报注册的方式涉足基因检测上游领域。目前国内的达安基因、贝瑞基因、安科生物、燃石医学、诺禾致源等公司都有能力通过技术合作或者独立研发的方式获得测序试剂。

在分析算法方面，国内主流的基因检测服务商大多具备改进分析算法，甚至自主开发成套分析软件的能力，能够满足多样化的测序需求，对上游企业的依赖较小。

肿瘤早期筛查的机遇及挑战

根据2018年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，2014年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例，平均每分钟有7个人被确诊为癌症。按发病例数排位，肺癌位居全国发病首位，每年发病约78.2万，其后依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的第1位。恶性肿瘤等慢性病死亡率高一方面与国民饮食结构调整、环境变化等因素有关;另一方面与民众对肿瘤认识不足，就诊时已经处于晚期有关。我国肿瘤发病率居高不下，早期发现是提高治疗率的关键，肿瘤早期筛查需求巨大。国内已有多家医药健康上市企业布局了肿瘤早期筛查领域的产品和服务，如华大基因、贝瑞基因、迪安诊断、安科生物等。

肿瘤早期筛查与早期诊断的主要区别在于肿瘤早期筛查通常针对无症状的高危人群，而早期诊断主要针对已经出现相应临床症状的人群。虽然目前医学界对少数肿瘤类型已经有了较为深入的理解，但整体上对肿瘤发生发展的具体过程认识还比较有限，肿瘤的早期筛查仍然面临着较大的挑战。

2018年9月19日-23日召开的第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会上。鹍远基因、燃石医学等公司以及多家科研单位公布了通过外周血检测特异的生物标记物进行肿瘤早期筛查的数据，对外公布的初期数据都达到了非常高的敏感性和特异性[1]。

目前通过基因测序检测循环肿瘤DNA(ctDNA)是肿瘤早期筛查的主要研究方向之一。ctDNA是一类人体血浆中游离的DNA，来自肿瘤细胞死亡时产生的DNA碎片，通过对ctDNA进行检测可以获取肿瘤病变信息，为诊断和治疗提供参考信息。目前我国在该领域的研究进展与世界同步，已经具备了一定的技术积累，但是还需要在检测结果阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)方面积累更多的数据[2]，确保能够达到筛查或诊断应用的标准，才能得到广泛的应用。

人类基因组本身就具有高度的复杂性，即使是健康人群的基因组也会携带许多中性的基因突变。即便确认了某些基因突变和肿瘤的发生存在关联，也需要对个体的遗传背景差异、生活环境、饮食习惯等影响因素做全面的分析和整合，才能够做出相对可信的判断。在利用基因测序技术进行肿瘤早期筛查方面，要判断测序结果与肿瘤患病风险之间的关联，就需要有统一、科学、标准的数据库和规范化的判断标准，但是目前还不具备这样的条件。多数企业或单位的做法是自己构建数据库，加入临床上已确认的或者研究较多的一些突变位点，将受检者的测序数据和数据库进行比对，根据突变发生的情况，给出一个患病的百分比概率[3]。

总之，由于肿瘤发生发展的机理过于复杂，目前基因测序用于肿瘤的大面积常规筛查说服力有限，测序结果还不能实现和临床干预的顺利对接，未来还有许多环节需要改进。