新发现的蛋白质可以减轻动物模型中的肠道炎症和脓毒性休克

俄勒冈大学的研究人员发现了一种由斑马鱼中常见的肠道细菌分泌的新蛋白质，可以减少肠道炎症并延缓脓毒性休克引起的死亡。通过研究蛋白质，气单胞菌免疫调节剂(AimA)如何使细菌和它们的幼虫斑马鱼宿主相互受益，研究小组的实验揭示了动物及其常驻微生物如何协商缓和的炎症反应水平。

一篇关于机械微生物组研究的eLife杂志的特刊中出现了一篇关于这项研究的论文，“具有脂质运载蛋白样结构域的细菌免疫调节蛋白促进宿主 - 细菌共生”。“关于我们如何与我们的微生物居民共存的一个主要问题是，为什么我们对居住在我们内脏的数万亿细菌没有大规模的炎症反应，”该研究的共同作者，生物学和成员教授Karen Guillemin说。分子生物学研究所。

“我们开始测试肠道细菌是否会主动分泌阻止过度炎症反应的因素，这不仅会对宿主产生不利影响，还会对细菌居民产生不利影响，”她说。“我们使用斑马鱼作为模型宿主，因为我们可以进行许多测试并以无偏见的方式搜索新的抗炎因子。”该论文由前UO博士后研究员Annah Rolig领导，现在是普罗维登斯波特兰医学中心癌症免疫生物学实验室的研究科学家，详细介绍了如何在常见的斑马鱼肠道细菌气单胞菌中发现这种蛋白质以及研究人员如何缩小更好地了解其结构和功能。当他们第一次发现AimA蛋白时，Guillemin和她的团队感到困惑，因为构成蛋白质链的一系列氨基酸看起来就像其他蛋白质一样。

使用蛋白质结晶学，共同作者和UO研究助理Emily Goers Sweeney能够确定蛋白质的3D结构。当在3D中观察时，AimA显示出与称为脂笼蛋白的一类蛋白质惊人的相似性，其包括调节人类炎症的成员。“这种结构相似性向我们表明细菌蛋白质可能像人类蛋白质一样起作用”Guillemin说。“特别是，不是做一些特定的事情来抵消由一种细菌引起的炎症，也许它正在做一些更普遍的事情来缓和宿主的免疫反应。”为了在斑马鱼中测试这个想法，研究人员以几种不同的方式诱导炎症。在所有情况下，他们发现AimA蛋白可以减少炎症。即使他们诱发致命的炎症反应，称为感染性休克，他们发现蛋白质可以抵消这种情况并延长斑马鱼的寿命。

在研究细菌为何产生这种蛋白质的问题时，研究人员向斑马鱼提供了AimA缺陷型气单胞菌细菌。他们发现宿主动物的表现比正常的气单胞菌定植时更糟，并且患有更多的肠道炎症。Guillemin说，细菌的情况也更糟。“细菌正在经历这种炎症，这对他们有害，”她说。“炎症涉及抗菌化合物的产生，如用于清除细菌的活性氧物质，因此，如果它正在经历过多的炎症反应，那么现在，一种有益细菌将处于劣势。”

当AimA蛋白质被送回鱼类时，它的存在使双方都受益。肠道炎症消失，气单胞菌恢复正常。当研究人员对免疫功能低下的鱼进行相同的实验时，无法产生炎症反应，气单胞菌细菌不需要这种蛋白质。这表明细菌制造AimA的主要原因是预防炎症。作为一种有益于细菌和动物伙伴的蛋白质，AimA代表了一类新的细菌效应蛋白，Guillemin称之为共生因子。与促进病原体适应性对其宿主有害的毒力因子不同，像AimA这样的共生因子赋予了互惠互利，当宿主和细菌从宿主 - 微生物方程中移除时，宿主和细菌都受到影响。她说，AimA蛋白可以促进细菌定植和宿主存活。

“大多数有益微生物的研究都专注于对宿主的益处，并且倾向于发现非常通用的微生物分子，如代谢副产物，作为调节剂，”她说。“AimA的发现令人兴奋，因为它是一个非常特殊的专业产品，是共产主义者为维护这种共生所做的。我怀疑还有更多这些共生因素可以找到。”该研究结果可能适用于与过度炎症相关的一系列人类疾病。它可能有一天可用于治疗肠道炎症，包括炎症性肠病，或预防与代谢综合征和败血症相关的慢性炎症。

此外，Guillemin说，该研究表明，生活在人体内的其他细菌是新型抗炎分子的潜在丰富来源。“这些常驻肠道微生物的动机是抑制炎症，”她说，“他们可能有很多创造性的方法可以抑制我们的免疫系统。我们可以从他们身上学到很多关于如何设计新型抗炎疗法的知识。”与Rolig，Guillemin和Sweeney合着的论文是本科学生Lila Kaye，博士生Michael DeSantis，博士后研究员Arden Perkins和前博士后Allison Banse。所有隶属于UO的分子生物学研究所。M. Kristina Hamilton，神经科学研究所的博士后，也是合着者。美国国立卫生研究院通过向Guillemin提供GM098911和HD22486以及向Rolig提供DK098884资助研究。