科学家在土壤中寻找一种新的抗击结核病的方法

几十年来，医生一直在使用抗生素来对抗结核病(TB)。一直以来，负责这种疾病的微生物结核分枝杆菌一直在反击。当面对当前的药物，例如抗生素利福霉素时，细菌经常以使其对治疗具有抗性的方式发生突变。

利福霉素耐药率稳步上升，这对试图治疗结核病的医生来说是一个主要问题。但是，根据洛克菲勒科学家团队的一项新研究，大自然可能会提出一个解决方案。这项发表在Nature Communications上的研究表明，在污垢中发现的抗生素可以破坏突变的分枝杆菌。

大自然的抗生素

利福霉素(Rifamycin)或Rif通过靶向RNA聚合酶(RNAP)起作用，RNA聚合酶是一种对细菌存活至关重要的酶。当编码RNAP的基因突变时，就会产生抗性：即使是一个小的遗传变化也可以阻止Rif与酶结合并阻碍其功能。

为了规避抵抗，研究人员需要一种像Rif一样的药物，但即使在存在突变的情况下也能与RNAP结合。虽然一些科学家可能会转向实验室来合成这样的分子，但Evnin教授Sean F. Brady却转向环境。

“利福霉素是由细菌自然产生的，”他说。“所以我想知道大自然是否也制造了Rif类似物 - 看起来像利福霉素的分子，但这些分子略有差异。”

为了鉴定任何此类类似物，Brady实验室对从全国各地收集的土壤样品中发现的微生物基因进行了测序。他们希望发现与Rif遗传相关的抗生素，但是只有很小的变异使它们能够与突变的RNAP结合。

这正是他们发现的。

通过他们的土壤探测，研究人员发现了一组天然抗生素，称为kanglemycins或kangs，与利福霉素共用大部分基因。此外，博士后助理James Peek的分析显示，这些抗生素能够对抗对Rif无反应的细菌。

布拉迪假设康应可能是出现在应对与医院中存在的那些相反的进化压力的时候出现的。在临床环境中，细菌通过不断发展的保护性突变对抗生素的攻击做出反应。反过来，研究人员制造出更强大的抗生素;并且，随着时间的推移，细菌会进一步发生突变以逃避这些新攻击。在本质上，布雷迪假设，细菌和抗生素可能会进行类似的军备竞赛。

污垢中的细菌相互竞争。细菌物种取消竞争的一种方法是产生像Rif这样的毒素，它们可以作为天然抗生素。与医院中的细菌一样，土壤中的细菌通过以赋予对毒素的抗性的方式进行突变来应对这些威胁。但是，随着时间的推移，它们的竞争对手细菌也可能发生变异，产生更强的抗生素。Bras推测，康斯可能是这种竞争的结果。

“天然抗生素可能与我们在临床上使用抗生素的选择压力相同，”他说。“如果情况确实如此，那么我们就会看到像利康那样的天然类似物，就像克隆一样，可以克服阻力。”

一个有利的聚合酶口袋

为了解这些新发现的抗生素是如何有效对抗变异的结核菌株的，研究副教授伊丽莎白坎贝尔，杰克菲什曼教授，高级研究员Mirjana Lilic的Seth A. Darst分析了他们的结构。他们发现，尽管他们的炕类似于利福霉素，但抗生素具有几个独特的特征，包括额外的糖和额外的酸，附着在核心结构上。研究人员了解到，这些微观的繁荣赋予该分子一种新的结合和干扰RNAP的方式，使炕能够靶向不受Rif影响的细菌。

坎贝尔说：“我们发现额外的糖可以使康乐霉素停靠在其他药物没有利用的RNAP口袋中。”事实上，她说，在这项研究之前，科学家们并不知道这样的口袋甚至存在。

该扩展坞的发现为研究人员提供了开发更强大抗生素的新策略。现在意识到迄今为止隐藏的RNAP口袋，科学家们可以搜索或合成利用它的新药。

坎贝尔说：“我们仍然希望看到抗药性增强的效力和更广泛的活动。”“但这项研究告诉我们，我们正走在正确的轨道上。”