表观遗传药物显示出抗病毒药物的前景

根据最近一期mBio杂志报道的一项研究，一些表观遗传药物有可能被用作广谱抗病毒药物。该研究表明，用于癌症临床试验的组蛋白甲基转移酶EZH2 / 1抑制剂具有抗多种病毒的活性，包括单纯疱疹病毒(HSV)。

许多DNA病毒，包括HSV，都受到表观遗传调控，其中部分地通过调节与病毒基因组相关的染色质来确定生产性感染，持久性和潜伏期。多年来，研究实验室，包括国家过敏和传染病研究所病毒病实验室的首席研究员Thomas Kristie博士，一直致力于研究HSV的表观遗传调控。该病毒影响了世界人口的很大一部分，原发感染和随后的反复再激活可导致疾病，从轻度病变到严重的眼部或神经损伤。

“我们长期以来一直对单纯疱疹病毒立即早期(IE)基因的调控感兴趣，这些基因是感染时表达的第一组病毒基因，”Kristie博士说。“由这些基因编码的蛋白质是非常重要的调节因子，一旦表达，它们就会促进溶解性感染以及潜伏期的重新激活。”

EZH2 / 1是组蛋白 - 赖氨酸N-甲基转移酶，其是表观遗传阻遏物，其通过增殖抑制性H3K27me3的染色质结构域来抑制基因转录。目前，正在开发和评估多种EZH2 / 1抑制剂用于癌症临床试验。“一些特定的癌症基于EZH2中的”功能获得“突变。此外，有人提出，在某些癌症中，这些酶抑制抗癌基因，用EZH2 / 1抑制剂治疗可能导致这些抗体的重新表达。癌基因“。克里斯蒂博士说。

在这项新研究中，研究人员评估了一系列这些EZH2 / 1抑制剂对HSV的影响。鉴于EZH2 / EZH1与抑制疱疹病毒基因表达有关，研究人员预计会看到病毒基因表达的诱导。然而，他们发现抑制剂导致体外和体内HSV基因表达和溶解感染减少。

“这些抑制剂抑制了病毒IE基因的表达和培养中的裂解复制。它们还在小鼠模型系统中抑制体内感染，并促进宿主免疫细胞向感染部位的募集，”Kristie博士说。转录组分析显示，这些药物诱导了许多抗病毒和应激途径，可以解释这些化合物的抗病毒活性。这些结果与其他研究一致，其中用这些抑制剂处理癌细胞系增强了一些干扰素应答基因(包括细胞因子)的表达。

“以前的研究表明，这种复合物会抑制HSV感染。然而，出乎意料的是，用EZH2 / 1抑制剂治疗增强了细胞抗病毒活性，而且这种情况超过了这种酶复合物对病毒基因组直接抑制的丧失，”克里斯蒂博士说。研究人员还发现，潜伏感染HSV的小鼠感觉神经节的治疗导致神经节中的免疫反应增强，与潜伏期的病毒再激活减少相关。

另外的实验表明，EZH2 / 1抑制剂的抗病毒作用扩展到其他DNA病毒，包括人巨细胞病毒和腺病毒-5，以及不相关的寨卡RNA病毒。

Kristie博士推测，EZH2 / EZH1抑制剂可用于增强个体对新出现的病毒或耐药病毒的先天免疫力。“对于没有立即治疗的新兴病毒，这可能是一种可以用来增强个体先天免疫力的东西。这也可以通过增强感染细胞自身对抗病毒的能力来治疗感染。 ，“克里斯蒂博士说。“许多病毒，如疱疹病毒，都有机制来规避细胞免疫反应。令人震惊的是，这些病毒无法逃脱这些抑制剂介导的抑制。”