紫外线防护计时器控制压力和色素沉着皮肤防护系统之间的连接

皮肤暴露在阳光下会引发两种保护方案:应激反应和色素沉着，前者在几分钟内发生，后者仅在几小时后发生。虽然这是为了同样的生理目的，但目前尚不清楚这些程序是否和如何协调。在这里，我们报告说，每隔一天暴露在UVB环境中，比每天暴露在UVB环境中更容易引起皮肤色素沉着，而不会增加相应的应激反应。通过数学建模和实证研究，我们发现黑素细胞主调控因子MITF能够同步应激反应和色素沉着，并通过阻尼振荡动力学充当紫外线保护定时器，从而在两个程序之间进行权衡。MITF振荡是由多个负监管控制回路,一个涉及HIF1α在转录水平,另一个转录后循环涉及微rna - 148 a。这些发现支持了两种皮肤保护程序之间的特性联系，我们推测，这是在无毛皮肤进化过程中产生的，以减少皮肤损伤。

在不同的时间尺度下，两种保护程序被激活。在短期内，几分钟内就会出现紫外线辐射应激反应，包括增殖、炎症、DNA修复和免疫系统招募(Clydesdale et al.， 2001)

)。从长期来看，在暴露数小时或数天内，表皮黑素细胞中会产生色素(Coelho等人，2009年)

(D’orazio et al.， 2006)，它可以保护DNA免受紫外线诱导的突变，并为下一次紫外线暴露做好准备(D’orazio et al.， 2006)

)。色素的产生开始于辐射数小时后(Coelho等人，2009)

);然而，调节这种延迟的机制尚不清楚。此外，尽管这两个程序的生理目的是相同的，但在不同的时间尺度上，尚不清楚它们的行为是如何同步的。

已经证明在紫外线辐射下表皮的角质形成细胞和黑素细胞之间存在串扰(Oren和Bartek, 2007)

)。角化细胞产生和分泌促黑激素(αMSH),它结合G-protein-coupled受体肾上腺受体(受体)在黑素细胞表面表达。MC1R的激活导致腺苷酸环化酶的激活，而腺苷酸环化酶又会增加cAMP水平并激活黑素细胞中的PKA。一旦激活，PKA磷酸化转录因子CREB，触发CBP/p300的招募和CREB靶基因的转录，包括黑素细胞主调控因子、小视丘相关转录因子(MITF) (Oren and Bartek, 2007)

)。综上所述，一系列事件导致MITF激活，MITF是一种主要的调节因子，控制黑色素的产生和转移到周围的角质形成细胞，以提供物理保护，以防止紫外线诱导的DNA损伤(D’orazio et al.， 2006)

)。值得注意的是，MITF也被证明上调了参与生存和增殖的基因的表达(Oren和Bartek, 2007)

)，提高了它参与激活两种紫外线防护程序的可能性。

适应性形态学变化被认为是通过生物体发育过程中特定发育程序的改变而进化的(Carroll, 2008)

)。一个共同的选择压力可能导致不同的程序独立地改变，或者，在某些情况下，它可能导致性状连锁，通过共同的规则进化，大概是因为协调的行动提供了适应性的优势。例如，在达尔文的雀科鸣禽中，独立的调节程序被证明可以控制喙的宽度和长度，这一联合结果被认为可以授予小生境专业化(Mallarino et al.， 2012)

);而在硬骨鱼中，牙齿和尖部的数量表现出联系，由单一的基因位点BMP4控制(Plikus et al.， 2005)

)。性状连锁通常涉及一种权衡，因为至少有一种链接程序功能是次优的，尽管这种代价通常是隐藏的，因为它的揭示需要一个特定的配置(基因型和/或环境)，不一定在人群中观察到。

在这里，使用人类和老鼠的皮肤模型，我们证明，与每隔一天暴露在紫外线下相比，每天暴露在紫外线下会减少色素沉着，即使紫外线总量是正常的。根据这一惊人的发现，我们发现在由MITF表达动力学控制的应激反应和色素沉着皮肤保护程序之间存在严格控制的时间关系。进一步，利用数学建模和补充验证实验，我们描述了MITF动力学响应UVB暴露是一个d的结果