合成微生物组 基因工程允许不同种类的细菌进行交流

在人体肠道中已经鉴定出超过1,000种细菌，并且理解这种极其多样化的“微生物组”可以极大地影响健康和疾病，这是科学研究中的热门话题。因为细菌在科学实验室中经常进行基因工程设计，所以我们非常兴奋地调整肠道入侵者的基因，这样他们就可以做更多的事情而不仅仅是帮助消化我们的食物(例如，记录有关肠道状态的信息) - 时间，报告疾病的存在等)。然而，关于所有这些不同菌株如何相互通信，以及是否甚至可能创建允许信息在它们之间传递的信号通路的种类，知之甚少。

现在，来自哈佛大学威斯研究所，哈佛医学院(HMS)和布莱根妇女医院的研究人员成功地设计了一种遗传信号传输系统，其中由鼠伤寒沙门氏菌细菌响应环境线索发送的分子信号可以是大肠杆菌在小鼠的肠道中接收和记录，使科学家们更接近开发由细菌组成的“合成微生物组”，这些细菌被编程以执行特定的功能。该研究报告在ACS Synthetic Biology中。

“为了通过工程肠道细菌改善人类健康，我们需要开始弄清楚如何让细菌进行沟通，”Suhyun Kim说，他是Wyss Institute和HMS的Pamela Silver实验室的研究生，他是第一个该论文的作者。“我们希望确保随着工程益生菌的发展，我们有办法协调和控制它们。”

该团队利用了一种自然发生在某些细菌菌株中的能力，称为“群体感应”，其中细菌发送和接收信号分子，指示细菌菌落的整体密度并调节参与群体活动的许多基因的表达。在哺乳动物肠道中尚未观察到特定类型的群体感应，称为酰基 - 高丝氨酸内酯(酰基-HSL)感知，因此该团队决定是否可以重新利用其信号系统来创建使用遗传的细菌信息传​​递系统工程。

研究人员将两种新的遗传回路引入大肠杆菌菌株的不同菌落中细菌：“信号”电路和“响应者”电路。信号转换电路包含称为luxI的基因的单拷贝，其由分子无水四环素(ATC)打开并产生群体感应信号分子。响应者电路的结构使得当信号分子与其结合时，激活称为cro的基因以产生蛋白质Cro，然后蛋白质Cro在响应者电路内开启“记忆元件”。记忆元素表达另外两个基因：LacZ和另一个基因拷贝。如果在特殊琼脂上铺板，LacZ的表达使细菌变成蓝色，从而产生视觉确认信号分子已被接收。额外的cro副本形成一个正反馈循环，保持记忆元素，

研究人员证实，该系统在大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌中均有体外作用，观察到当ATC加入信号细菌时，应答菌变为蓝色。为了确定它是否在体内起作用，他们给小鼠施用信号和响应大肠杆菌，然后将小鼠ATC在他们的饮用水中给予两天。当分析来自小鼠的粪便样品时，超过一半的小鼠显示3C6HSL信号传递的明显迹象，其在ATC两天后持续存在。

“令人兴奋和充满希望的是，我们的系统，基于单一拷贝的电路，可以在鼠标内部创建功能性通信，”Kim解释道。“传统的基因工程通过质粒将多个感兴趣的基因拷贝引入细菌基因组，这会给工程菌带来很高的代谢负担，并使它们很容易被宿主中的其他细菌所击败。”

最后，研究小组重复了体内实验，但给小鼠信号传导的鼠伤寒沙门氏菌细菌和大肠杆菌应答细菌，看看信号是否可以传播到小鼠肠道内不同种类的细菌中。所有小鼠都显示信号传递的迹象，证实工程化的回路允许哺乳动物肠道的复杂环境中不同种类的细菌之间的通信。

研究人员希望通过设计更多种类的细菌以便他们进行交流，并通过搜索和开发可用于在它们之间传递信息的其他信号分子来继续这一研究。

“最终，我们的目标是在我们的肠道中创造一种合成的微生物组，其中含有完全或大部分工程化的细菌物种，每种细菌都具有特殊功能(例如，检测和治疗疾病，产生有益分子，改善消化等)，但也与之沟通相应的作者，博士，Wyss研究所的创始核心教员，也是Elliot T.和Onie H. Adams生物化学教授，其他人确保他们都能达到最佳的人体健康。 HMS的系统生物学。

“微生物组是医学和健康方面的下一个前沿。设计新技术可以更好地设计肠道微生物，同时欣赏它们作为复杂社区的一部分发挥作用，就像在这里所做的那样，代表了向这个方向迈出的重要一步， “Wyss创始总监Donald Ingber博士，医学博士，博士，也是HMS血管生物学的Judah Folkman教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目，以及SEAS的生物工程教授。