昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路丨盘点FDA批准的肿瘤靶向免疫治疗药物

根据美国FDA的2017年工作报告统计，2017年是FDA药物评审突破性的一年，创纪录地批准了46种药物，超越2015年纪录成为新的历史之最（图1）。这样的审批速度除了药物自身迅速的临床进展，也与FDA在药物审批上的管理理念、改革措施密切相关。肿瘤治疗相关药物是FDA批准药物中最重要的一大类，尤以肿瘤靶向免疫治疗药物在近20年倍受关注。本文将系统梳理FDA批准的肿瘤靶向免疫治疗药物，以期对肿瘤的靶向免疫治疗有全局的了解。

图1. 美国FDA CDER 2008—2017年批准药物数量

截止到2018年6月，FDA已经批准了97种靶向免疫治疗药物，覆盖16种肿瘤的临床治疗，其中也包括1种不区分癌种的加速审批。根据Hallmarks of Cancer: The Next Generation将肿瘤分为十大特征，并提示相应的治疗策略（图2）。按照这一分类系统，目前已有六种肿瘤特征有了相应的治疗方式获批，分别为细胞增殖、细胞周期、免疫抑制、血管生成、损伤修复、细胞凋亡，获批的六种治疗方式临床进度不一，其余四种未获批的hallmarks治疗方式仍在探索中。

图2. 当前肿瘤治疗的十大策略

从图3中我们可以看出（每一条link代表一个indication），获得临床治疗突破的这六大类肿瘤药物临床进展并不一致，在各癌种中的覆盖情况也是千差万别，而开发这些药物的药企对各类药物及不同癌种也均有不同的关注，因此造成了肿瘤靶向免疫治疗领域日渐繁华丰富、却又竞争激烈的生态系统。在这六大类抗肿瘤药物中，抗细胞增殖、激酶信号通路类的药物是最早取得临床治疗突破的靶向药物（如Trastuzumab、Imatinib），这也是目前获批种类最多的靶向治疗药物；血管增殖类药物（如Bevacizumab）紧随其后，在多个癌种均有覆盖；靶向CD类蛋白的各种单抗类药物是淋巴瘤、白血病临床治疗中的主要治疗选择；免疫阻断类的药物在近十年进展迅速，成为肿瘤免疫治疗的最主要力量；细胞周期的调控（尤其CDK4/6抑制剂）以及DNA损伤修复（如PARP抑制剂）在近些年也有了明显突破。

图3. FDA批准肿瘤药物及相应肿瘤类型（点击查看大图）

图4. FDA批准的抗细胞增殖类药物（点击查看大图）

抗细胞增殖类药物是肿瘤靶向治疗药物最主要的类型，且以小分子靶向药物为主。其中三种药物获批适应症数目有明显优势，以BCR-ABL为主要靶点的Imatinib获得最多适应症批准，覆盖淋巴瘤、白血病以及胃肠道间质瘤，以HER2为靶点的Trastuzumab在乳腺癌、胃癌中也拿到多个适应症，以EGFR为靶点的Cetuximab在结直肠癌、头颈癌中也有获批。获批药物最多的靶点主要集中在BCR-ABL、HER2、EGFR、ALK、PI3K等生物标志物上面，这些标志物在各个癌种中的突变频率、对应靶向药物在各癌种中的药效也有明显差异。目前一些较为成熟的靶向药物正在拓展到相对较为罕见的癌种、也有一些药物在探索在罕见靶点（如NTRK、RET）突变上的治疗效果；但是像TP53、RAS等常见肿瘤驱动突变仍没有很好的靶向治疗药物选择。

抗细胞增殖类药物因其与细胞通路的密切关系，可以通过筛查信号通路上下游基因突变的情况来评价患者获益的可能，这也是伴随诊断获批最集中的一类药物类型。从获批癌种方面看，以白血病和肺癌中获批抗细胞增殖类药物最多；药企方面以诺华和罗氏拿到的药物适应症最多，遥遥领先于其他各药企。

  2. 血管生成

图5. FDA批准的抗血管生成类药物（点击查看大图）

肿瘤抗血管生成是肿瘤靶向治疗的另一个重要方向，以单抗类药物（Bevacizumab）获批最早，后续以多靶点小分子激酶抑制剂在获批数量上占据明显优势。这类抗血管小分子药物因其广泛多靶点的特点，不能有明确biomarker区分获益情况，也被诟病为“dirty drug”。抗血管生成类药物在肾癌中有广泛获批，这与肾癌本身血管依赖的特点密切相关。罗氏、拜耳、辉瑞等公司在抗血管生成这一治疗方式中，相比其他各家拿到较多适应症。

  3. 细胞凋亡

图6. FDA批准的抗细胞凋亡类药物（点击查看大图）

抗细胞凋亡类药物主要集中批准在血液肿瘤，以细胞表面蛋白CD20为最常见靶点，药物种类几乎全部为单抗类药物。这些单抗药物在结合到这些靶点后，便通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)的方式杀死肿瘤细胞。Rituximab是该类药物获批最多适应症的靶向药物。两款CAR-T细胞治疗作为全新的治疗方式在去年取得审批通过并获得众多关注。其实，这一类药物的作用机制更类似于免疫化疗的作用特点，按照hallmark中划分为抗凋亡实在也是比较勉强。罗氏、西雅图遗传、诺华是在这一类肿瘤治疗中作出较多贡献的药企。

图7. FDA批准的细胞周期调节剂（点击查看大图）

细胞周期调节剂在近些年的肿瘤治疗中有较大突破。以CDK4/6抑制剂在乳腺癌的治疗中进展尤为迅速，目前已有三种CDK4/6抑制剂获批，并且仍在积极探索新的适应；另一个重要方向是抗组蛋白乙酰化在淋巴瘤的治疗中也取得了重要突破。从药企方面来看，礼来、辉瑞、诺华各有一款CDK4/6抑制剂正在同台竞技。

图8. FDA批准的DNA损伤修复类药物（点击查看大图）

损伤修复和协同致死是同一枚硬币的两面，PARP抑制剂便是目前打破肿瘤DNA修复系统平衡，引起肿瘤细胞走向死亡的关键一环。目前PARP抑制剂的获批住要集中在卵巢癌，在晚期乳腺癌也有一个适应症获批，BRCA突变被认为是PARP抑制剂疗效的关键评价指标，也有多个伴随诊断相应批准。阿斯利康是在这一方面最早取得突破、并且是取得相应适应症最多的一家。

图9. FDA批准的免疫阻断类药物（点击查看大图）

肿瘤免疫检查点抑制剂是通过抑制掉肿瘤细胞的免疫阻断机制，调动起自身免疫细胞识别并杀死肿瘤细胞，也就是利用自身免疫系统来杀死肿瘤，无论从理论上还是实际临床试验中，我们都能看到这一类药物所取得的巨大突破，免疫检查点抑制剂的成功让我们看到了肿瘤患者实现长期治愈的希望。目前批准的免疫检查点抑制剂类药物主要为CTAL-4、PD-1、PD-L1三类靶点为主，抗CTAL-4的检查点抑制剂最早取得突破，目前已有黑色素瘤的2个适应证获批；以PD-1为靶点的Nivolumab和Pembrolizumab进展迅速，在4年内分别拿下多个癌种的10个和9个适应症；Nivoluamb+Ipilimab的组合疗法也有2个适应证获批；以PD-L1为靶点的Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab也正在奋起直追。

目前免疫检查点抑制剂主要获批在尿路上皮癌、肺癌、黑色素瘤这三个癌种中，在其他癌种中也有广泛分布，值得一提的是，不区分癌种而是以MSI这一生物标志物获得批准，是免疫检查点抑制剂对肿瘤治疗以及管理理念上的重大突破。药企方面，获批免疫检查点药物最多的药企是同时拥有两个同类药物的百时美施贵宝，其次为默沙东，其余几家刚入场不久的药企目前获批适应症相对还较少。

纵观整个FDA在肿瘤治疗领域批准的靶向免疫药物，我们可以看到，肿瘤治疗因靶向免疫药物的到来所取得的重大进展。这其中有药企研发及临床推广中所做出的不懈努力、临床医生参与其中的推动与落实、也有药物监管部门的密切配合与创新，只有如此才能有更多出色的药物或治疗方案问世，为肿瘤患者提供更多的临床选择以及更好的生存获益。肿瘤靶向免疫治疗方兴未艾，还有更多新药正在进行临床试验，各类靶向免疫药物之间也正在探索联合使用的用药方案。这些进展将可能一点一点更改我们现有的临床实践，增加患者的临床获益，甚至完全治愈肿瘤。

参考资料：

1. Advancing Health Through Innovation :2017 New Drug Therapy Approvals

2. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

3. NCI官网数据

http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet

4. FDA官网数据（截止到2018年6月1号）

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