阿尔茨海默病基因表达在单细胞中映射

阿尔茨海默病(AD)患者的脑的病理生理学被广泛研究。通过大量转录组学分析揭示的全局表达变化也是如此。现在，研究人员首次使用单核细胞RNA-seq(snRNA-seq)pro文件对AD患者个体脑细胞中表达的基因进行了全面分析，确定了独特的细胞通路。在神经元和其他类型的脑细胞中受到影响。

“在我看来，这项研究提供了第一张图，用于追踪所有在阿尔茨海默病中改变的分子过程，我们现在可以可靠地表征每种细胞类型，”Manolis Kellis博士，计算机科学教授说。和麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室的成员。“它开启了一个了解阿尔茨海默氏症的全新时代。”

这项研究发表在自然界的一篇题为“阿尔茨海默病的单细胞转录组学分析”的文章中，表明AD患者的轴突髓鞘形成受到严重破坏。研究人员还发现，男性和女性的脑细胞在基因对疾病的反应方式上存在显着差异。

研究人员分析了24名表现出高水平AD病理的人和24名年龄相似且没有这些疾病迹象的人的尸检大脑样本。他们对来自这些受试者的约80,000个细胞进行了snRNA-seq。先前对阿尔茨海默病患者基因表达的研究已经测量了一部分脑组织的总体RNA水平，但是这些研究没有区分细胞类型，这可以掩盖在不太丰富的细胞类型中发生的变化，Li-Huei Tsai博士指出麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长，该研究的资深作者。

“我们想知道我们是否可以区分每种细胞类型是否在健康和患病的脑组织之间具有不同的基因表达模式，”Tsai说。“这是单细胞水平分析的强大功能：您可以真正看到大脑中所有不同细胞类型之间的差异。”

研究人员不仅能够分析最丰富的细胞类型，包括兴奋性和抑制性神经元，还能分析稀有的非神经元脑细胞，如少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞。他们发现这些细胞类型中的每一种在阿尔茨海默病患者中表现出不同的基因表达差异。

一些最重要的变化发生在与轴突再生和髓鞘形成相关的基因中。髓磷脂是一种脂肪鞘，可以隔离轴突，帮助它们传递电信号。在患有AD的人中，与髓鞘形成相关的基因在神经元和少突胶质细胞(产生髓鞘的细胞)中都受到影响。

大多数这些细胞类型特异性的基因表达变化发生在疾病的发展早期。在后期阶段，研究人员发现大多数细胞类型具有非常相似的基因表达变化模式。具体而言，大多数脑细胞发现了与应激反应，程序性细胞死亡以及维持蛋白质完整性所需的细胞机制相关的基因。

注意到基因表达模式与阿尔茨海默氏症严重程度的其他测量之间的相关性，例如淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结的水平，以及认知障碍。这使得能够鉴定似乎与疾病的不同方面相关的基因“模块”。

“为了识别这些模块，我们设计了一种新策略，涉及使用人工神经网络，这使我们能够以完全无偏见的数据驱动方式学习与阿尔茨海默病不同方面相关的基因组， “Hansruedi Mathys，博士，博士后和该论文的共同第一作者说。“我们预计这种策略对鉴定与其他脑部疾病相关的基因模块也很有价值。”

研究人员说，最令人惊讶的发现是发现男性和女性阿尔茨海默病患者的脑细胞之间存在巨大差异。他们发现，男性患者的兴奋性神经元和其他脑细胞在阿尔茨海默氏症中表现出的基因表达变化不如女性个体，即使这些患者确实表现出相似的症状，包括淀粉样蛋白斑和认知障碍。相比之下，来自女性患者的脑细胞显示出阿尔茨海默病中更严重的基因表达变化，以及一系列改变的途径。

“那时我们意识到有一些非常有趣的事情发生了。我们感到震惊，“蔡说。

到目前为止，尚不清楚为何存在这种差异。在产生髓磷脂的少突胶质细胞中，性别差异尤为明显，因此研究人员对患者的白质进行了分析，这些白质主要由有髓鞘的轴突组成。研究人员使用来自另外500名受试者的一组MRI扫描结果发现，严重记忆缺陷的女性受试者的白质损害比匹配的男性受试者多得多。

研究人员表示，需要更多的研究来确定为什么男性和女性对阿尔茨海默病的反应如此不同，这些研究结果可能会对开发和选择治疗产生影响。

“在阿尔茨海默氏症的倾向中，性别二态性的临床和临床前证据不断增加，但没有潜在的机制可知。我们的工作指向涉及非神经元髓鞘细胞的差异细胞过程可能具有作用。关键是要弄清楚这些差异是否仅在一种性别中保护或损害脑细胞 - 以及如何平衡所需方向的反应，“博士后博士助理Jose Davila-Velderrain博士说。麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)和该论文的共同第一作者。

研究人员现在正在使用小鼠和人类诱导的多能干细胞模型来进一步研究他们在本研究中发现的与阿尔茨海默氏症相关的一些关键细胞途径，包括那些涉及髓鞘形成的途径。他们还计划对与阿尔茨海默氏症有关的其他形式的痴呆症以及精神分裂症，双相情感障碍，精神病和各种痴呆症等其他脑部疾病进行类似的基因表达分析。