确定精神分裂症和双相情感障碍的表观遗传热点

范安德尔研究所(VARI)的科学家认为，新发现的精神分裂症和双相情感障碍的表观遗传热点可能为科学家们提供了一条新的发展途径，可以设计出更有效的治疗方法和基于生物标记物的筛查策略。虽然确实存在有效的药物，但它们通常具有副作用，例如冷漠，体重增加和通常与帕金森病相关的运动障碍。目前，没有有效的生物标志物用于筛选和跟踪任一种疾病的进展。

该研究小组在Nature Communications上发表了他的研究“IGF2增强子的差异甲基化与主要精神病中的多巴胺合成异常相关”。

“受损的神经元过程，包括多巴胺失衡，是主要精神病发病机制的核心，但分子起源尚不清楚。在这里，我们对精神分裂症和双相情感障碍(n = 55例和27例对照)中从前额叶皮层分离的神经元进行多组学研究。主要精神病中的DNA甲基化，转录组学和遗传 - 表观遗传相互作用聚集在神经发育，突触活动和免疫功能的途径上。我们观察到主要精神病神经元中胰岛素样生长因子2(IGF2)基因内增强子的显着低甲基化。染色质构象分析表明，这种增强子靶向附近负责多巴胺合成的酪氨酸羟化酶(TH)基因，“研究者写道。

“在患者中，我们发现IGF2增强子的低甲基化与TH蛋白水平升高有关。在小鼠中，Igf2增强子缺失破坏TH蛋白和纹状体多巴胺的水平，并诱导影响神经元结构和信号传导的转录和蛋白质组异常。我们的数据表明IGF2增强子的表观遗传激活可能增强与主要精神病相关的多巴胺合成。“

“自20世纪70年代以来，我们就知道抗精神病药物的有效性与阻断多巴胺信号传导的能力直接相关。然而，在大脑中引发过量多巴胺并导致精神病症状的确切机制尚不清楚，“VARI助理教授Viviane Labrie博士说，该研究的相应作者出现在5月3日出版的Nature Communications上。“我们现在有一个生物学解释，可以帮助那些患有这些疾病的人真正发挥作用。”

拉布丽和她的合作者发现了一组表观遗传标记，这些标记可以加速多巴胺的产生，同时扰乱大脑的突触。结果是大脑组织和化学平衡的重大改变，助长了精神病的症状。

“我们所看到的只是一两次冲击 - 大脑中充满了过多的多巴胺，同时它正在失去这些关键的神经连接，”拉布里说。“像许多其他神经系统疾病一样，精神分裂症和双相情感障碍通常具有早期或前驱的阶段，这些阶段在明显症状出现前几年开始。我们希望我们的研究结果可能会导致新的生物标记物筛查风险，从而可以进行早期干预。“

该团队全面研究了精神分裂症或双相情感障碍患者脑细胞的DNA，并将其与健康对照进行了比较。他们的分析揭示了一组表观遗传标记，它们在一个名为IGF2的基因的增强子中开启和关闭基因，IGF2是突触发育的关键调节因子。增强剂是DNA的一部分，有助于激活基因，可以成为大脑和其他组织疾病发展的主要参与者。

这种增强剂还控制附近被称为酪氨酸羟化酶基因的活性，该基因可以控制多巴胺。当表观遗传启动增强子时，多巴胺的产生失调，导致大脑中的化学物质过多。

总之，这个位点的分子变化可以解释为什么多巴胺引起的精神病经常伴随着大脑突触的破坏，这是一种促进症状的破坏性双重打击。

该研究控制了遗传因素，性别，种族，治疗史和吸烟等生活方式的影响，结果在该疾病的实验模型中得到验证。

“我们使用先进的计算策略来了解脑细胞中发生的精神疾病的事件，”多伦多大学博士后研究员，该研究的第一作者Shraddha Pai博士说。“疾病模型的其他研究加强了我们的研究结果。这种综合方法为我们的研究结果提供了重要依据，我们相信这些研究结果将推动对IGF2基因增强子的进一步开创性研究。“