结直肠癌干细胞生长由高脂饮食和改变的胆汁酸分布驱动

索尔克研究所的科学家们的研究表明，高脂肪饮食如何为具有共同基因突变的人群中的结直肠癌早期发展提供动力。小鼠模型和人类细胞研究的结果以及Cell中报道的结果表明，高脂肪饮食和遗传相结合可改变肠道内的胆汁酸平衡，进而影响胆汁酸激素对干细胞的信号传导，并可能癌细胞存活下来。该团队由Ronald Evans博士领导，他持有Salk的March of Dimes在分子和发育生物学方面的主席，此外，该研究表明化学活化肠道中的farsenoid X受体(FXR)信号传导抵消了两种小鼠中不平衡胆汁酸的影响。器官模型和人结肠癌细胞系。

研究表明，高脂肪饮食可以帮助解释为什么55岁以下人群的结直肠癌死亡人数正在增加，即使整体癌症死亡率正在下降。“可能是当你在基因上容易患上癌症时，像高脂饮食这样的东西是第二次打击，”Salk基因表达实验室的研究员Ruth Yu博士补充说。该团队发表的论文。“这项研究提供了一种降低炎症，恢复肠道健康和显着减少肿瘤进展的新方法，”同时也是基因表达实验室主任和霍华德休斯医学研究所研究员的埃文斯建议道。研究人员发表的论文标题为“ FXR调节肠癌干细胞增殖”。

高脂肪饮食，缺乏运动，肥胖，糖尿病和高血清毒性胆汁酸都是结直肠癌(CRC)的危险因素。该研究小组指出，胃肠道含有一系列肠道干细胞(ISCs)，可补充肠道内的细胞，但这一过程可能会因饮食而中断。“膳食脂肪酸与提高ISCs和祖细胞的自我更新能力以及癌症干细胞(CSCs)的肿瘤起始潜力有关。”

作者解释说，腺瘤性结肠息肉(APC)基因的突变，通常在这些干细胞中起到肿瘤抑制作用，可以消除基因对干细胞复制的控制，并使它们变成癌细胞。事实上，大多数CRC患者携带APC突变。“尽管大多数CRC病例是散发性的，但约有85%的患者在腺瘤性息肉病(APC)基因中发生突变，这是Wnt信号传导的一个重要的负调节因子，”研究小组写道。

在过去的40年里，埃文斯实验室的工作一直在研究大约30种胆汁酸的作用，这些胆汁酸有助于消化食物和吸收胆固醇，脂肪和脂溶性营养素。研究人员发现胆汁酸通过FXR受体向胃肠道干细胞发送激素信号，FXR受体作为“BA稳态的主要调节因子，控制整个肠 - 肝轴的合成，流出，流入和解毒”，他们写道。研究人员的新工作建立在他们之前的研究成果的基础上，并展示了高脂肪饮食如何影响荷尔蒙信号。

Salk博士后研究员Ting Fu博士是该论文的第一作者，他专注于一种具有APC突变的小鼠模型，该模型可以发展为早期结直肠癌。她发现与FXR相互作用的胆汁酸水平在动物开始发展癌症的同时增加。额外的胆汁酸的存在进一步加速了癌症的进展。“我们看到与胆汁酸相关的癌症生长显着增加，”Salk的高级研究员兼该研究的共同作者Michael Downes博士说。“我们的实验表明，保持胆汁酸的平衡是减少癌症生长的关键。”

在混合物中加入高脂肪饮食可进一步加速癌症进展。高脂肪饮食导致两种胆汁酸水平升高，尤其是T-βMCA和DCA，这降低了FXR活性，使特定的干细胞群体无需对照即可复制并累积DNA损伤。研究人员表示，“总的BA水平和T-βMCA和DCA水平跟踪肿瘤负荷提示存在因果关系”。

进一步的体内研究表明，T-βMCA是CRC进展的主要驱动因素。“这些发现暗示T-βMCA可以有效地概括HFD促进CRC进展的能力，”他们补充道。“我们知道高脂肪饮食和胆汁酸都是癌症的危险因素，但我们并没有发现它们都会影响肠道干细胞中的FXR，”Salk and co的研究员Annette Atkins博士指出。 - 该研究的作者。

突变APC小鼠模型通常发展仅仅缓慢(如果有的话)发展成恶性腺癌的腺瘤。在喂食高脂肪饮食的动物中发现这种腺瘤转变为腺癌的过程要快得多。研究人员随后使用一种名为FexD的Salk开发的FXR激动剂分子来激活受体。施用FexD逆转了小鼠类器官和人结肠癌衍生的类器官中不平衡胆汁酸的作用。FexD施用还延迟了CRC小鼠模型中的肿瘤进展，并延长了存活期。“...选择性激活肠道FXR可以延缓腺瘤和腺癌的进展，”他们说。“......生存研究显示，对FexD治疗有显着改善。”

研究人员得出结论，FXR是CRC的遗传(H)和环境(E)危险因素汇聚点......我们的研究表明，APC突变和高脂肪饮食独立并合作增加BA池，从而导致抑制肠道干细胞中的FXR信号传导。“

暗示了使用药物阻止结肠癌发展的潜力。“虽然结肠癌被认为是'无法治愈的'，但是Ting的工作在理解和治疗疾病方面开辟了一条全新的前沿，”埃文斯说。研究人员承认，在考虑测试人体内FexD的可能性之前，还需要进一步的测试，但是他们指出一种FXR激动剂已经被批准，其他人正在通过临床试验来治疗肝病，因此“快速翻译这些研究结果进入CRC患者是可以预见的。“