多发性硬化药物对神经通路的影响降低小鼠焦虑

魏茨曼科学研究所的科学家们已经确定了大脑中的一种分子途径，这种途径可以用来减少焦虑。他们的研究显示，在被改造成缺乏单一蛋白质的小鼠中，焦虑症状是如何减轻的，而使用现有的多发性硬化症药物治疗的正常小鼠在压力环境下，也能保持同样的平静。研究人员在《细胞报告》中描述了这项研究，他们表示，他们的发现可能会为开发治疗焦虑的有效新疗法铺平道路，这种疗法的副作用比现有药物要少。

“我们的发现为研究焦虑的机制开辟了一个新方向，”魏茨曼研究所生物分子科学系的尼古拉斯·帕纳约蒂斯博士说。“如果我们确切地了解我们发现的神经回路是如何控制焦虑的，这可能有助于开发新药物，或指导使用现有药物，以减轻其症状。””描述的研究是在一篇题为“Importinα5调节焦虑通过MeCP2和鞘氨醇激酶1。”

据估计，严重的焦虑和与压力有关的疾病在一生中会影响到三分之一的人。作者写道，有几种激素和神经递质与焦虑有关，但在此背景下尚未研究细胞内运输系统。目前的药物也可能效用有限，并造成不必要的副作用。作者写道:“目前的焦虑症治疗方法要么直接影响神经递质受体系统，要么调节神经递质水平或有效性，但它们的长期使用受到副作用和疗效不佳的限制。”

神经蛋白的进口蛋白家族参与了将分子运送到细胞核的过程，在魏茨曼生物分子科学系迈克·费卢泽伯博士的实验室里，科学家们近20年来一直在研究外周神经系统中的进口蛋白。由帕纳约提斯博士领导的最新研究旨在调查进口蛋白在中枢神经系统中的作用。为了做到这一点，他们与柏林马克斯·德尔布鲁克分子医学中心的科学家们合作，他们对五组老鼠进行了基因工程，每组老鼠都缺乏五种不同的输入蛋白中的一种。

当魏兹曼科学研究所的团队受到基因敲除小鼠的不同群体公认行为测试,缺乏一个特定的动物importin蛋白质,importinα5,没有焦虑当放置在有压力的情况下。“Importinα5基因敲除动物显示特定的表型特点是降低焦虑在多个测试,包括开放的领域,提升+迷宫,声惊吓反应,”研究人员写道。

尝试和理解的机制可以解释为什么动物们保持冷静,团队评估大脑区域的基因表达,包括海马体,参与控制焦虑,轻松输入蛋白α是不同α5-deficient老鼠。这些研究强调了MeCP2，一种已知的影响焦虑的调节基因，它在罕见的遗传性疾病Rett综合征中发生突变。魏茨曼团队的分析表明,importinα5关键MeCP2成核的神经元。老鼠缺乏importinα5有效地减少了MeCP2关键核的神经元。MeCP2的降低导致sphingosine kinase 1 (Sphk1)酶的表达增加，sphingosine 1 (S1P)信号的改变，抑制了焦虑反应。

当研究小组随后用一种阻断Sphk1的化合物治疗无应激小鼠时，这些小鼠的焦虑水平恢复到了正常小鼠的水平。该小组接下来在正常小鼠身上测试了一种商业S1P受体激动剂fingolimod，这是一种用于治疗多发性硬化症的上市药物。动物服用fingolimod表现出较低的焦虑程度类似的importinα5-deficient动物。“Sphk1阻滞剂逆转anxiolysis importinα5敲除老鼠,而鞘氨醇药理激活信号有强大的抗焦虑效果在野生动物中,”研究人员写道。有趣的是，他们还发现了一份来自fingolimod之前临床试验的报告，该报告表明该药物对多发性硬化症患者有镇静作用。而且，正如作者所指出的，一些研究已经将狮身人面像脂类和焦虑症联系起来，尽管支持这种联系的机制还没有被很好地理解。

“我们的数据显示,针对importinα5减少MeCP2核进口可以减弱焦虑,”作者总结道。“fingolimod的明确的抗焦虑效果表明,这种途径提供了新的焦虑药物开发和演示的目标的可能性,再利用现有药物治疗焦虑…尽管浓厚的兴趣从力学上看小说抗焦虑药物的发展,这些没有被即将到来的在过去的二十年里……我们希望anxiety-regulating机制确定可以提供新的途径。”

“目前治疗焦虑的药物疗效有限，或有不良副作用，这也限制了它们的有效性，”法努齐伯博士评论说。我们的发现可能有助于克服这些限制。在后续研究中，我们已经确定了许多针对新发现途径的候选药物。